Multicenter evaluatie van geheugenherstel na TBI met Donepezil (MEMRI-TBI-D)

ACHTERGROND: Geheugenstoornissen behoren tot de meest voorkomende chronische en functioneel belangrijke gevolgen van traumatisch hersenletsel (TBI). Fundamentele en klinische onderzoeksstudies suggereren dat aanhoudende tekorten in verbaal geheugen geassocieerd zijn met chronisch verlaagde niveaus van acetylcholine in de hersenen. Geneesmiddelen die de niveaus van acetylcholine in de hersenen verhogen, lijken het geheugen en andere cognitieve problemen van personen met TBI te verbeteren. De tot nu toe uitgevoerde onderzoeken bieden echter niet het bewijsniveau dat nodig is om beste praktijken vast te stellen. Deze studie zal definitief vaststellen of, en in welke mate, donepezil een effectieve behandeling is voor functioneel belangrijke TBI-gerelateerd geheugenverlies.

ONDERZOEKSOPZET: Het onderzoek begint met een screeningsbezoek. Nadat toestemming voor deelname aan onderzoek is verkregen van de deelnemer of zijn of haar wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, worden screeningsbeoordelingen uitgevoerd. Gedurende de twee weken na dat bezoek wordt bepaald of u in aanmerking komt voor een studie. Deelnemers die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria van het onderzoek worden willekeurig (1:1) toegewezen aan 1 van de 2 medicijngroepen: donepezil of placebo.

Deelnemers worden vervolgens geëvalueerd tijdens het basislijnbezoek (voorbehandeling) met behulp van beoordelingen van fysieke gezondheid, cognitie, neuropsychiatrische status, dagelijks functioneren, deelname aan de gemeenschap, kwaliteit van leven en beoordeling door de verzorger. Aan het einde van dit bezoek beginnen de deelnemers aan een behandelingsperiode van tien weken met ofwel donepezil 5 mg per dag of een bijpassende placebo.

Telefonisch contact vindt plaats aan het einde van studieweek 1 en 2. Oproepen zullen de naleving van het onderzoeksprotocol door de deelnemers beoordelen en ondersteunen, informatie verkrijgen over behandelingsgerelateerde bijwerkingen en eventuele andere veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen behandelen.

Bij het telefonische contact in week 2 worden deelnemers die de startdosis van de onderzoeksmedicatie verdragen, overgezet op donepezil 10 mg per dag of een overeenkomende placebo. Telefonische contacten vinden elke 2 weken plaats tot het tussentijdse beoordelingsbezoek in studieweek 6, wanneer beoordelingen van fysieke gezondheid, cognitie, neuropsychiatrische status, dagelijks functioneren, deelname aan de gemeenschap, kwaliteit van leven en beoordeling door de zorgverlener worden uitgevoerd.

Dit bezoek wordt gevolgd door een telefonisch contact in studieweek 8 en het Outcome Assessment Visit in studieweek 10. Bij dat bezoek voeren deelnemers en zorgverleners beoordelingen uit van fysieke gezondheid, cognitie, neuropsychiatrische status, dagelijks functioneren, deelname aan de gemeenschap, kwaliteit van leven en beoordeling van de zorgverlener. Na voltooiing van alle beoordelingen van week 10, zal de mate waarin deelnemers en hun verzorgers blind bleven voor de studieconditie (toewijzingsverberging) worden geëvalueerd door te vragen of ze denken dat ze donepezil of placebo hebben gekregen. Studiepersoneel zal ook een schriftelijke mening geven over de studieconditie waaraan elke deelnemer was toegewezen.

De stopzettingsperiode (beëindiging van de onderzoeksmedicatie) begint na afloop van het laatste bezoek. Studieteams op elke locatie blijven beschikbaar om vragen en/of zorgen van deelnemers en/of zorgverleners te ontvangen tijdens de stopzettingsperiode van 4 weken.

ANALYTISCH PLAN: Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van SAS v.9.4, uitgaande van een significantieniveau van 0,05, tenzij anders vermeld. Beschrijvende kenmerken van de deelnemers in elke groep zullen worden samengevat met behulp van frequentietellingen/percentages voor nominale variabelen en gemiddelden/standaarddeviaties (SD's) of medianen/interkwartielafstanden (IQR's) voor continue variabelen. Vergelijkingen van subjectkenmerken tussen groepen zullen worden uitgevoerd met behulp van chi-kwadraattesten en t-testen om significante verschillen tussen de behandelingsgroepen te identificeren.

Analyse van primaire uitkomst (doel 1): voor het primaire doel zal een ANCOVA-benadering worden gebruikt om de hypothese te testen met een algemeen lineair mixed-effects-model (GLMM); het verschil in de uitkomstvariabele (HVLT-R Total Trials 1-3) in week 10 zal worden gemodelleerd als functie van de toewijzing van de behandelingsgroep (donepezil vs. placebo), gecontroleerd voor baseline HVLT-R Total Trials 1-3-score. Er zal ook een willekeurig middeneffect worden opgenomen om rekening te houden met middenvariaties. Als het willekeurige effect niet significant is, wordt het verwijderd en wordt een algemeen lineair model (GLM) gebruikt. Met dit model wordt een toetsing van het behandeleffect uitgevoerd bij een significantieniveau van 5%. Een significant behandelingseffect (p-waarde < 0,05) geeft aan dat de uitkomst HVLT-R Total Trials 1-3 in week 10 significant verschilt tussen de behandelingsgroepen, na correctie voor baseline HVLT-R Total Trials 1-3-score. De aangepaste gemiddelde score in week 10 voor elke groep en het gemiddelde verschil in uitkomstscores in week 10 worden geschat en gekwantificeerd met 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Primaire Intent-to-Treat versus Secundaire Per-Protocol Analyses: In deze studie zullen twee analysestudiepopulaties worden overwogen: een gemodificeerde intent-to-treat (mITT)-populatie en een klinisch evalueerbare populatie. De analyse van het mITT-monster wordt beschouwd als de primaire analyse en omvat elke persoon die gerandomiseerd is volgens de gerandomiseerde groepsopdracht en HVLT-R-formulier 1 heeft ingevuld tijdens het basislijnbezoek (onderzoeksweek 0), en ten minste één dosis van studiemedicatie, en negeert protocolafwijkingen, terugtrekking en niet-therapietrouw. De klinisch evalueerbare populatie zal een secundaire analyse zijn en de per-protocolpopulatie worden genoemd. Opname in de per-protocol-populatie vereist ten minste 8 weken dubbelblinde studiebehandeling, gegevens over primaire uitkomsten bij het uitkomstbezoek, ten minste 80% therapietrouw zoals bepaald door het aantal capsules op geretourneerde blisterverpakkingen, en geen grote schendingen van het protocol .

Analyse van secundaire uitkomsten (doelen 2 en 3): De secundaire uitkomsten die relevant zijn voor studiedoelen 2 en 3 zijn georganiseerd in 5 sets: Fysiek, Cognitief, Neuropsychiatrisch, Functioneel en Verzorger. Dezelfde ANCOVA-modelleringsstrategie die wordt gebruikt voor het primaire resultaat zal worden gebruikt om te testen op behandelingseffecten op elk secundair resultaat in week 10, gecorrigeerd voor de bijbehorende basislijnmeting. Er zal een strategie voor het testen van meerdere hypothesen worden gebruikt om het vermogen te maximaliseren terwijl wordt gecontroleerd voor het Type I-foutpercentage. Met name binnen de categorieën die uit meer dan één uitkomst bestaan ​​(cognitief, neuropsychiatrisch en functioneel), zullen hypothesegewijze foutpercentages worden aangepast met behulp van de Tukey, Ciminera en Heyse (TCH) aanpassingsmethode voor meerdere uitkomsten. Als het vermogen geen 80% bereikt met behulp van de TCH-aanpassing, worden gegevensreductiemethoden (bijv. batterijvermindering) gebruikt. Als batterijreductie niet het gewenste gereduceerde aantal uitkomsten oplevert om 80% vermogen te bereiken, wordt een samengesteld resultaat ontwikkeld met behulp van de hoofdcomponentenanalyse of de rang-som-globale test.

Secundaire analyses van primaire en secundaire uitkomsten gecorrigeerd voor covariaten: er zijn een aantal aanvullende covariaten die van belang zijn, waaronder leeftijd, TBI-ernst, tijd sinds verwonding, emotioneel leed, comorbide neuropsychiatrische symptomen, geschiedenis van stoornissen in het gebruik van middelen, huidig ​​middelengebruik en huidige medicatie. Secundaire analyses van alle uitkomsten (primair en secundair) zullen worden uitgevoerd, inclusief deze covariaten in de modellen om de gevoeligheid van de behandelingseffecten te beoordelen; "Niet-gecorrigeerde" behandelingseffecten geschat op basis van de primaire analyses (d.w.z. alleen gecorrigeerd voor baselinescores van de uitkomst) zullen worden vergeleken met de "aangepaste" behandelingseffecten van deze secundaire analyses (gecorrigeerd voor deze aanvullende covariaten van belang).

Secundaire analyses met behulp van alle gemeten tijdspunten: een secundaire analyse van herhaalde metingen met behulp van een GLMM zal worden uitgevoerd om verder te beoordelen en te vergelijken hoe uitkomstvariabelen in de loop van de tijd veranderen, zowel binnen als tussen groepen, in meer detail in de loop van de tijd vanaf baseline tot week 6 en 10. De uitkomstvariabelen zijn de verandering vanaf baseline tot week 6 of week 10. Vaste effecten omvatten basisscore (week 0), behandelingsgroep, tijd (week 6 en week 10) en de behandelingsgroep op basis van tijdsinteractie-effect. Er zal een willekeurig centrumeffect worden opgenomen om rekening te houden met de variabiliteit tussen de centra. Onderwerpspecifieke willekeurige onderscheppingen en hellingen zullen worden gebruikt om rekening te houden met correlaties in herhaalde metingen in de loop van de tijd. Post-hoc vergelijking met behulp van een Bonferroni-aanpassing zal worden gebruikt om te bepalen of de verandering in resultaat ten opzichte van de uitgangswaarde verschilt tussen de groepen na 6 weken of 10 weken.

Respons op behandelingsanalyse: Responders worden gedefinieerd als personen die een toename van ten minste 4 eenheden laten zien in de primaire uitkomstmaat, HVLT-R Total Trials 1-3, tussen baseline en week 10. Als secundaire analyse worden responders gedefinieerd door een verandering van 5 eenheden als er geen significante verschillen zijn tussen de groepen op basis van een verandering van 4 eenheden.

Tussentijdse analyse: De onderzoekers zullen een tussentijdse analyse uitvoeren voor de primaire uitkomst met behulp van de hierboven beschreven data-analysemethoden op de dataset bestaande uit gerandomiseerde studiedeelnemers op 30 september 2018. De onderzoekers berekenen het voorwaardelijke vermogen met behulp van: de huidige onderzoekssteekproef; de maximaal haalbare steekproef; een significantieniveau van α = 0,05 voor het testen van een eenzijdige nulhypothese (H0: behandelingsgemiddelde > controlegemiddelde HLVT-R Total Trials-score in week 10 na controle voor baseline HVLT-R Total Trials-scores); en het waargenomen behandelingseffect en bijbehorende t-statistiek (met behulp van de tot nu toe verkregen gegevens). Met behulp van de gegevens die beschikbaar zijn op 30 september 2018, wordt het verschil in aangepaste gemiddelden, de gemiddelde kwadratische fout en de t-statistiek voor de test van het behandelingseffect geschat op basis van een ANCOVA-modelfit met behulp van PROC GLM in SAS.

PASS v.14 zal worden gebruikt om de voorwaardelijke kracht van de eenzijdige test voor een behandelingseffect te bepalen met behulp van de schattingen van het ANCOVA-model en een beslissing om de rekrutering van de beoogde inschrijving te stoppen of voort te zetten (gereset van N=160 naar N= 80 op basis van werving per 30 september 2018).

1. Als het ANCOVA-model met behulp van de huidige steekproef een t-statistiek oplevert die significant is op een significantieniveau van 5% met behulp van een eenzijdige hypothesetest, wordt de inschrijving stopgezet vanwege de werkzaamheid en gaat de studie de analytische fase in.

2. Als het ANCOVA-model dat de huidige steekproef gebruikt een t-statistiek oplevert die niet significant is op het significantieniveau van 5%, dan wordt het voorwaardelijke vermogen om een ​​significant behandelingseffect te identificeren na voltooiing van het inschrijvingsdoel berekend op basis van de waargenomen t-statistiek, het verschil in aangepaste gemiddelden en de gemiddelde kwadratische fout.

   1. Als het voorwaardelijke vermogen 80% of hoger is (overeenkomend met een futiliteitsindex ≤ 0,2) gezien de gegevens die tot nu toe naar voren zijn gekomen, zal de werving doorgaan tot de beoogde steekproefomvang is bereikt, of tot het einde van studiejaar 5, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
   2. Als de voorwaardelijke macht minder is dan 80% (futiliteitsindex > 0,2) gezien de gegevens die naar voren zijn gekomen, wordt de inschrijving stopgezet wegens mislukte werving aan het einde van deze tussentijdse analyse. Het waargenomen behandelingseffect en de bijbehorende t-statistiek zullen worden gerapporteerd als leidraad voor toekomstig onderzoek naar donepezil voor aanhoudende geheugenproblemen na TBI.

De voorwaardelijke poweranalyse wordt uitgevoerd met behulp van zowel HVLT-R Total Trials Raw-scores als T-scores. De voorkeur gaat uit naar de voorwaardelijke poweranalyse op basis van de T-scores als de conclusies verschillen.

IMPLICATIES, VERTALING EN VERSPREIDING: Bevindingen van deze studie zullen de praktijken van het voorschrijven van zorgverleners beïnvloeden en informatie bijdragen die het leven van personen met TBI en hun families zal verbeteren. Naast de verspreiding van definitieve onderzoeksresultaten, zal het MEMRI-TBI-D-onderzoeksteam tijdens de financieringsperiode informatie verspreiden over evidence-based behandelingen voor geheugenstoornissen onder consumenten en professionals. Via deze kennisvertalingsactiviteiten krijgen consumenten en zorgverleners informatie over de effectiviteit van deze interventie bij aanhoudende posttraumatische geheugenstoornissen.