Wieloośrodkowa ocena remediacji pamięci po TBI z Donepezilem (MEMRI-TBI-D)

TŁO: Deficyty pamięci należą do najczęstszych przewlekłych i ważnych funkcjonalnie konsekwencji urazowego uszkodzenia mózgu (TBI). Podstawowe i kliniczne badania naukowe sugerują, że uporczywe deficyty pamięci werbalnej są związane z chronicznie obniżonym poziomem acetylocholiny w mózgu. Wydaje się, że leki zwiększające poziom acetylocholiny w mózgu poprawiają pamięć i inne problemy poznawcze, których doświadczają osoby z TBI. Jednak przeprowadzone do tej pory badania nie zapewniają poziomu dowodów potrzebnego do ustalenia najlepszych praktyk. Badanie to ostatecznie ustali, czy i w jakim stopniu donepezil jest skutecznym sposobem leczenia funkcjonalnie ważnego deficytu pamięci związanego z TBI.

PROJEKT BADANIA: Badanie rozpoczyna się wizytą przesiewową. Po uzyskaniu zgody na udział w badaniu od uczestnika lub jego przedstawiciela ustawowego przeprowadzane są oceny przesiewowe. W ciągu dwóch tygodni następujących po tej wizycie określa się, czy kwalifikuje się do udziału w badaniu. Uczestnicy spełniający kryteria włączenia/wyłączenia z badania są przydzielani losowo (1:1) do 1 z 2 grup leków: donepezil lub placebo.

Następnie uczestnicy są oceniani podczas wizyty początkowej (przed leczeniem) przy użyciu oceny stanu zdrowia fizycznego, funkcji poznawczych, stanu neuropsychiatrycznego, codziennego funkcjonowania, uczestnictwa w społeczności, jakości życia i oceny opiekuna. Na zakończenie tej wizyty uczestnicy rozpoczynają dziesięciotygodniowy okres leczenia od 5 mg donepezilu dziennie lub odpowiedniego placebo.

Kontakt telefoniczny ma miejsce pod koniec 1. i 2. tygodnia badania. Rozmowy mają na celu ocenę i wsparcie przestrzegania przez uczestników protokołu badania, uzyskanie informacji na temat skutków ubocznych związanych z leczeniem oraz rozwiązywanie wszelkich innych problemów związanych z bezpieczeństwem lub tolerancją.

W drugim tygodniu kontaktu telefonicznego uczestnicy tolerujący początkową dawkę badanego leku są przenoszeni na donepezil w dawce 10 mg dziennie lub odpowiadające placebo. Kontakty telefoniczne odbywają się co 2 tygodnie aż do wizyty okresowej oceniającej w 6. tygodniu badania, podczas której przeprowadzana jest ocena stanu zdrowia fizycznego, funkcji poznawczych, stanu neuropsychiatrycznego, codziennego funkcjonowania, uczestnictwa w społeczności, jakości życia oraz ocena opiekuna.

Po tej wizycie następuje kontakt telefoniczny w 8. tygodniu badania i wizyta oceniająca wyniki w 10. tygodniu badania. Podczas tej wizyty uczestnicy i opiekunowie dokonują oceny stanu zdrowia fizycznego, funkcji poznawczych, stanu neuropsychiatrycznego, codziennego funkcjonowania, uczestnictwa w społeczności, jakości życia i oceny opiekuna. Po zakończeniu wszystkich ocen w 10. tygodniu stopień, w jakim uczestnicy i ich opiekunowie pozostali zaślepieni co do warunków badania (ukrywanie alokacji), zostanie oceniony poprzez zapytanie, czy uważają, że otrzymali donepezil czy placebo. Personel badawczy przedstawi również pisemną opinię na temat warunków badania, do których został przydzielony każdy uczestnik.

Okres przerwania (zakończenia przyjmowania badanego leku) rozpoczyna się po zakończeniu wizyty końcowej. Zespoły badawcze w każdym ośrodku pozostaną dostępne, aby otrzymywać pytania i/lub wątpliwości od uczestników i/lub opiekunów podczas 4-tygodniowego okresu przerwania.

PLAN ANALITYCZNY: Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS v.9.4 przy założeniu poziomu istotności 0,05, chyba że zaznaczono inaczej. Charakterystyka opisowa uczestników w każdej grupie zostanie podsumowana za pomocą liczebności/procentów dla zmiennych nominalnych i średnich/odchyleń standardowych (SD) lub median/rozstępów międzykwartylowych (IQR) dla zmiennych ciągłych. Porównania cech osobników między grupami zostaną przeprowadzone przy użyciu testów chi-kwadrat i testów t w celu zidentyfikowania znaczących różnic między grupami leczenia.

Analiza pierwotnego wyniku (cel 1): W przypadku głównego celu zostanie zastosowana metoda ANCOVA do przetestowania hipotezy za pomocą ogólnego liniowego modelu efektów mieszanych (GLMM); różnica w zmiennej wynikowej (HVLT-R Total Trials 1-3) w tygodniu 10 będzie modelowana jako funkcja przypisania do grupy leczenia (donepezil vs. placebo), kontrolowana pod kątem wyjściowego wyniku HVLT-R Total Trials 1-3. Losowy efekt centrum zostanie również uwzględniony, aby uwzględnić wahania między środkami. Jeśli efekt losowy nie jest znaczący, zostanie usunięty i dopasowany zostanie ogólny model liniowy (GLM). Za pomocą tego modelu zostanie przeprowadzony test efektu leczenia na poziomie istotności 5%. Znaczący efekt leczenia (wartość p < 0,05) wskazuje, że wynik HVLT-R Total Trials 1-3 w 10. tygodniu różni się istotnie między leczonymi grupami, po uwzględnieniu wyjściowego wyniku HVLT-R Total Trials 1-3. Skorygowany średni wynik w 10. tygodniu dla każdej grupy i średnia różnica w wynikach w 10. tygodniu zostaną oszacowane i określone ilościowo z 95% przedziałami ufności.

Analiza pierwotnego planu leczenia a drugorzędowa analiza według protokołu: W tym badaniu zostaną rozważone dwie populacje badania analitycznego: zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (mITT) i populacja możliwa do oceny klinicznej. Analiza próbki mITT zostanie uznana za analizę pierwotną i obejmie każdą osobę, która została losowo przydzielona zgodnie z randomizowanym przydziałem do grup i wypełniła formularz 1 HVLT-R podczas wizyty początkowej (tydzień badania) i która przyjęła co najmniej jedną dawkę badać leki i będzie ignorować odstępstwa od protokołu, wycofanie i nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia. Klinicznie oceniana populacja będzie analizą wtórną i będzie nazywana populacją według protokołu. Włączenie do populacji zgodnej z protokołem będzie wymagać co najmniej 8 tygodni badania z podwójnie ślepą próbą, danych dotyczących głównych wyników podczas wizyty kontrolnej, przestrzegania co najmniej 80% zaleceń dotyczących leczenia, co określono na podstawie liczby kapsułek na zwróconych opakowaniach blistrowych, oraz braku poważnych naruszeń protokołu .

Analiza wyników drugorzędnych (cel 2 i 3): Wyniki drugorzędne istotne dla celów badania 2 i 3 są podzielone na 5 zestawów: Fizyczny, Poznawczy, Neuropsychiatryczny, Funkcjonalny i Opiekun. Ta sama strategia modelowania ANCOVA zastosowana dla pierwotnego wyniku zostanie wykorzystana do przetestowania wpływu leczenia na każdy drugorzędny wynik w 10. tygodniu, skorygowana o powiązaną miarę wyjściową. Zostanie wykorzystana strategia testowania wielu hipotez, aby zmaksymalizować moc przy jednoczesnym kontrolowaniu wskaźnika błędów typu I. W szczególności, w ramach kategorii składających się z więcej niż jednego wyniku (poznawczego, neuropsychiatrycznego i funkcjonalnego) współczynniki błędów oparte na hipotezach zostaną skorygowane przy użyciu metody korekty Tukey, Ciminera i Heyse (TCH) dla wielu wyników. Jeśli moc nie osiągnie 80% przy regulacji TCH, zastosowane zostaną metody redukcji danych (np. redukcja baterii). Jeśli redukcja baterii nie przyniesie pożądanej liczby wyników w celu osiągnięcia 80% mocy, zostanie opracowany złożony wynik przy użyciu analizy składowych głównych lub globalnego testu sumy rang.

Wtórne analizy pierwotnych i drugorzędowych wyników skorygowane o współzmienne: istnieje wiele dodatkowych współzmiennych będących przedmiotem zainteresowania, w tym wiek, nasilenie TBI, czas od urazu, stres emocjonalny, współistniejące objawy neuropsychiatryczne, historia zaburzeń związanych z używaniem substancji, obecne używanie substancji i aktualne leki. Przeprowadzona zostanie analiza wtórna wszystkich wyników (pierwotnych i drugorzędnych), w tym tych współzmiennych w modelach, aby ocenić wrażliwość efektów leczenia; „nieskorygowane” efekty leczenia oszacowane na podstawie analiz pierwotnych (tj. skorygowane tylko o wyjściowe wyniki wyniku) zostaną porównane z „skorygowanymi” efektami leczenia z tych analiz wtórnych (skorygowane o te dodatkowe współzmienne będące przedmiotem zainteresowania).

Wtórne analizy z wykorzystaniem wszystkich zmierzonych punktów czasowych: Wtórna analiza powtórzonych pomiarów z wykorzystaniem GLMM zostanie przeprowadzona w celu dalszej oceny i porównania, jak zmienne wynikowe zmieniają się w czasie, zarówno w obrębie grup, jak i między grupami, bardziej szczegółowo w czasie od punktu początkowego do tygodni 6 i 10. Zmiennymi wynikowymi będą zmiany od wartości początkowej do tygodnia 6 lub 10. Efekty stałe będą obejmować punktację wyjściową (tydzień 0), grupę leczoną, czas (tydzień 6 i tydzień 10) oraz grupę leczoną według efektu interakcji czasu. Losowy efekt środka zostanie uwzględniony w celu uwzględnienia zmienności między ośrodkami. Do uwzględnienia korelacji w powtarzanych pomiarach w czasie zostaną wykorzystane losowe punkty przecięcia i nachylenia specyficzne dla danego przedmiotu. Porównanie post-hoc przy użyciu korekty Bonferroniego zostanie wykorzystane do określenia, czy zmiana wyniku w porównaniu z wartością wyjściową różni się między grupami po 6 lub 10 tygodniach.

Analiza odpowiedzi na leczenie: Osoby reagujące na leczenie to osoby wykazujące co najmniej 4-jednostkowy wzrost głównego wyniku, HVLT-R Total Trials 1-3, między wartością wyjściową a 10. tygodniem. Jako analiza wtórna, respondenci zostaną zdefiniowani przez zmianę o 5 jednostek, jeśli nie ma znaczących różnic między grupami w oparciu o zmianę o 4 jednostki.

Analiza tymczasowa: Badacze przeprowadzą analizę tymczasową dla głównego wyniku przy użyciu opisanych powyżej metod analizy danych na zbiorze danych obejmującym uczestników badania zrandomizowanych na dzień 30 września 2018 r. Badacze obliczą moc warunkową na podstawie: aktualnej próby badawczej; maksymalna osiągalna próbka; poziom istotności α = 0,05 dla testowania jednostronnej hipotezy zerowej (H0: średnia leczenia > średnia kontrolna wyniku HLVT-R Total Trials w 10. tygodniu po uwzględnieniu wyjściowych wyników HVLT-R Total Trials); oraz zaobserwowany efekt leczenia i powiązaną statystykę t (wykorzystując dane uzyskane do tej pory). Korzystając z danych dostępnych na dzień 30 września 2018 r., różnica w skorygowanych średnich, średni błąd kwadratowy i statystyka t dla testu efektu leczenia zostaną oszacowane na podstawie dopasowania modelu ANCOVA przy użyciu PROC GLM w SAS.

PASS v.14 zostanie wykorzystany do określenia mocy warunkowej jednostronnego testu efektu leczenia przy użyciu oszacowań z modelu ANCOVA i decyzji o przerwaniu lub kontynuowaniu rekrutacji docelowej rekrutacji (reset z N=160 do N= 80 na podstawie rekrutacji na dzień 30 września 2018 r.).

1. Jeśli model ANCOVA wykorzystujący niniejszą próbę daje statystykę t, która jest istotna na 5% poziomie istotności przy użyciu jednostronnego testu hipotezy, wówczas rekrutacja zostanie wstrzymana ze względu na skuteczność, a badanie wejdzie w fazę analityczną.

2. Jeśli model ANCOVA wykorzystujący obecną próbę daje statystykę t, która nie jest istotna na 5% poziomie istotności, wówczas warunkowa moc identyfikacji istotnego efektu leczenia po ukończeniu celu rejestracji zostanie obliczona na podstawie obserwowanej statystyki t, różnica skorygowanych średnich i błąd średniokwadratowy.

   1. Jeśli moc warunkowa wynosi 80% lub więcej (co odpowiada wskaźnikowi daremności ≤ 0,2), biorąc pod uwagę dane, które pojawiły się do tej pory, rekrutacja będzie kontynuowana do osiągnięcia docelowej liczebności próby lub do końca 5. roku studiów, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
   2. Jeśli moc warunkowa jest mniejsza niż 80% (wskaźnik daremności > 0,2), biorąc pod uwagę dane, które się pojawiły, wówczas rekrutacja zostanie wstrzymana z powodu nieudanej rekrutacji na zakończenie tej tymczasowej analizy. Zaobserwowany efekt leczenia i związana z nim statystyka t zostaną przedstawione jako wskazówka dla przyszłych badań donepezylu w leczeniu uporczywych problemów z pamięcią po TBI.

Warunkowa analiza mocy zostanie przeprowadzona przy użyciu zarówno surowych wyników HVLT-R Total Trials Raw, jak i T-score. W przypadku rozbieżnych wniosków pierwszeństwo będzie miała analiza mocy warunkowej oparta na wynikach T-score.

IMPLIKACJE, TŁUMACZENIE I ROZPOWSZECHNIANIE: Wyniki tego badania wpłyną na praktyki przepisywania przez świadczeniodawców opieki zdrowotnej i dostarczą informacji, które poprawią życie osób z TBI i ich rodzin. Oprócz rozpowszechniania ostatecznych wyników badań, zespół badawczy MEMRI-TBI-D będzie rozpowszechniał informacje na temat opartych na dowodach metod leczenia zaburzeń pamięci wśród konsumentów i profesjonalistów przez cały okres finansowania. Dzięki tym działaniom związanym z tłumaczeniem wiedzy konsumenci i pracownicy służby zdrowia otrzymają informacje dotyczące skuteczności tej interwencji w przypadku uporczywych zaburzeń pamięci pourazowej.