Avaliação Multicêntrica da Remediação da Memória Após TCE com Donepezil (MEMRI-TBI-D)

FUNDAMENTO: Déficits de memória estão entre as consequências crônicas e funcionalmente importantes mais comuns do traumatismo cranioencefálico (TCE). Estudos de pesquisa básica e clínica sugerem que déficits persistentes na memória verbal estão associados a níveis cronicamente reduzidos de acetilcolina no cérebro. Medicamentos que aumentam os níveis de acetilcolina no cérebro parecem melhorar a memória e outros problemas cognitivos experimentados por pessoas com TCE. No entanto, os estudos realizados até agora não fornecem o nível de evidência necessário para estabelecer as melhores práticas. Este estudo estabelecerá definitivamente se, e em que medida, o donepezil é um tratamento eficaz para o déficit de memória funcionalmente importante relacionado ao TCE.

DESENHO DO ESTUDO: O estudo começa com uma visita de triagem. Após o consentimento para participar da pesquisa ser obtido do participante ou de seu representante legalmente autorizado, as avaliações de triagem são realizadas. Durante as duas semanas seguintes a essa visita, a elegibilidade do estudo é determinada. Os participantes que atendem aos critérios de inclusão/exclusão do estudo são designados aleatoriamente (1:1) para 1 de 2 grupos de medicamentos: donepezil ou placebo.

Os participantes são então avaliados na visita de linha de base (pré-tratamento) usando avaliações de saúde física, cognição, estado neuropsiquiátrico, funcionamento diário, participação na comunidade, qualidade de vida e avaliação do cuidador. Na conclusão desta visita, os participantes iniciam um período de tratamento de dez semanas com donepezil 5 mg diariamente ou placebo correspondente.

O contato telefônico ocorre no final da semana 1 e 2 do estudo. As ligações avaliarão e apoiarão a adesão dos participantes ao protocolo do estudo, obterão informações sobre os efeitos colaterais relacionados ao tratamento e abordarão quaisquer outras questões de segurança ou tolerabilidade.

No contato telefônico da semana 2, os participantes que toleram a dose inicial da medicação do estudo avançam para donepezil 10 mg diariamente ou placebo correspondente. Os contatos telefônicos ocorrem a cada 2 semanas até a Visita de Avaliação Interina na semana 6 do estudo, momento em que são realizadas avaliações de saúde física, cognição, estado neuropsiquiátrico, funcionamento diário, participação na comunidade, qualidade de vida e avaliação do cuidador.

Esta visita é seguida por um contato telefônico na semana 8 do estudo e a Visita de Avaliação de Resultados na semana 10 do estudo. Nessa visita, os participantes e cuidadores completam avaliações de saúde física, cognição, estado neuropsiquiátrico, funcionamento diário, participação na comunidade, qualidade de vida e avaliação do cuidador. Após a conclusão de todas as avaliações da semana 10, será avaliado até que ponto os participantes e seus cuidadores permaneceram cegos para a condição do estudo (ocultação de alocação), indagando se eles acreditam que receberam donepezil ou placebo. A equipe do estudo também oferecerá uma opinião por escrito sobre a condição do estudo para a qual cada participante foi designado.

O período de descontinuação (término da medicação do estudo) começa após a conclusão da visita final. As equipes de estudo em cada local permanecerão disponíveis para receber perguntas e/ou preocupações dos participantes e/ou cuidadores durante o período de interrupção de 4 semanas.

PLANO ANALÍTICO: Todas as análises serão conduzidas usando SAS v.9.4 assumindo um nível de significância de 0,05, salvo indicação em contrário. As características descritivas dos participantes em cada grupo serão resumidas usando contagens/porcentagens de frequência para variáveis ​​nominais e médias/desvios padrão (DPs) ou medianas/intervalos interquartis (IQRs) para variáveis ​​contínuas. As comparações das características dos sujeitos entre os grupos serão realizadas usando testes qui-quadrado e t-testes para identificar diferenças significativas entre os grupos de tratamento.

Análise do Resultado Primário (Objetivo 1): Para o objetivo primário, uma abordagem ANCOVA será usada para testar a hipótese com um Modelo Linear Geral de Efeitos Mistos (GLMM); a diferença na variável de resultado (HVLT-R Total Trials 1-3) na semana 10 será modelada como uma função da atribuição do grupo de tratamento (donepezil vs. placebo), controlada pela pontuação inicial do HVLT-R Total Trials 1-3. Um efeito de centro aleatório também será incluído para contabilizar as variações de centro. Se o efeito aleatório não for significativo, ele será removido e um modelo linear geral (GLM) será ajustado. Usando este modelo, um teste do efeito do tratamento será conduzido a um nível de significância de 5%. Um efeito de tratamento significativo (valor de p < 0,05) indica que o resultado HVLT-R Total Trials 1-3 na semana 10 difere significativamente entre os grupos de tratamento, após o controle da pontuação inicial de HVLT-R Total Trials 1-3. A pontuação média ajustada na semana 10 para cada grupo e a diferença média nas pontuações do resultado na semana 10 serão estimadas e quantificadas com intervalos de confiança de 95%.

Análises primárias de intenção de tratar versus secundárias por protocolo: Duas populações de estudo de análise serão consideradas neste estudo: uma população modificada de intenção de tratar (mITT) e uma população clinicamente avaliável. A análise da amostra mITT será considerada a análise primária e incluirá todas as pessoas que foram randomizadas de acordo com a atribuição de grupo randomizado e preencheram o Formulário 1 do HVLT-R na visita de linha de base (Semana de estudo 0) e tomaram pelo menos uma dose de medicação em estudo e ignorará desvios de protocolo, retirada e não adesão ao tratamento. A população clinicamente avaliável será uma análise secundária e chamada de população por protocolo. A inclusão na população de acordo com o protocolo exigirá pelo menos 8 semanas de tratamento de estudo duplo-cego, dados sobre os resultados primários na visita de desfecho, pelo menos 80% de adesão ao tratamento conforme determinado pela contagem de cápsulas em blisters devolvidos e nenhuma violação importante do protocolo .

Análise dos Resultados Secundários (Objetivos 2 e 3): Os resultados secundários relevantes para os objetivos 2 e 3 do estudo são organizados em 5 conjuntos: Físico, Cognitivo, Neuropsiquiátrico, Funcional e Cuidador. A mesma estratégia de modelagem ANCOVA usada para o resultado primário será utilizada para testar os efeitos do tratamento em cada resultado secundário na semana 10, ajustada para a medida de linha de base associada. Uma estratégia de teste de hipótese múltipla será utilizada para maximizar o poder enquanto controla a taxa de erro Tipo I. Especificamente, dentro das categorias compostas por mais de um resultado (Cognitivo, Neuropsiquiátrico e Funcional), as taxas de erro hipotéticas serão ajustadas usando o método de ajuste de Tukey, Ciminera e Heyse (TCH) para múltiplos resultados. Se a energia não atingir 80% usando o ajuste TCH, métodos de redução de dados (por exemplo, redução de bateria) serão empregados. Se a redução da bateria não produzir um número reduzido desejado de resultados para atingir 80% de energia, um resultado composto será desenvolvido usando a análise de componentes principais ou o teste global de soma de classificação.

Análises secundárias de desfechos primários e secundários ajustados para covariáveis: Há uma série de covariáveis ​​adicionais de interesse, incluindo idade, gravidade do TCE, tempo desde a lesão, sofrimento emocional, sintomas neuropsiquiátricos comórbidos, histórico de transtorno por uso de substâncias, uso atual de substâncias e medicamentos atuais. Análises secundárias de todos os desfechos (primários e secundários) serão realizadas incluindo essas covariáveis ​​nos modelos para avaliar a sensibilidade dos efeitos do tratamento; os efeitos do tratamento "não ajustados" estimados a partir das análises primárias (ou seja, ajustados apenas para pontuações iniciais do resultado) serão comparados aos efeitos do tratamento "ajustados" dessas análises secundárias (ajustados para essas covariáveis ​​adicionais de interesse).

Análises secundárias usando todos os pontos de tempo medidos: Uma análise secundária de medidas repetidas usando um GLMM será realizada para avaliar e comparar como as variáveis ​​de resultado mudam ao longo do tempo, tanto dentro como entre os grupos em maior detalhe ao longo do tempo desde a linha de base até as semanas 6 e 10. As variáveis ​​de resultado serão a mudança da linha de base para a semana 6 ou 10. Os efeitos fixos incluirão a pontuação da linha de base (Semana 0), grupo de tratamento, tempo (semana 6 e semana 10) e o efeito de interação do grupo de tratamento por tempo. Um efeito de centro aleatório será incluído para explicar a variabilidade entre os centros. Intercepções aleatórias e inclinações específicas do assunto serão usadas para contabilizar as correlações em medidas repetidas ao longo do tempo. A comparação post-hoc usando um ajuste de Bonferroni será usada para determinar se a mudança no resultado da linha de base difere entre os grupos em 6 semanas ou 10 semanas.

Resposta à Análise de Tratamento: Os respondedores são definidos como indivíduos que demonstram um aumento de pelo menos 4 unidades na medida de resultado primário, HVLT-R Total Trials 1-3, entre a linha de base e a semana 10. Como análise secundária, os respondedores serão definidos por uma alteração de 5 unidades se não houver diferenças significativas entre os grupos com base em uma alteração de 4 unidades.

Análise Interina: Os investigadores realizarão uma análise interina para o desfecho primário usando os métodos analíticos de dados descritos acima no conjunto de dados compreendendo participantes do estudo randomizados em 30 de setembro de 2018. Os investigadores calcularão o poder condicional usando: a amostra do estudo atual; a amostra máxima atingível; um nível de significância de α = 0,05 para testar uma hipótese nula unilateral (H0: média do tratamento > pontuação média do controle HLVT-R Total Trials na semana 10 após o controle das pontuações iniciais do HVLT-R Total Trials); e o efeito do tratamento observado e estatística t associada (usando os dados obtidos até agora). Usando os dados disponíveis em 30 de setembro de 2018, a diferença nas médias ajustadas, o erro quadrático médio e a estatística t para o teste do efeito do tratamento serão estimados com base em um modelo ANCOVA ajustado usando PROC GLM no SAS.

PASS v.14 será usado para determinar o poder condicional do teste unilateral para um efeito de tratamento usando as estimativas do modelo ANCOVA e uma decisão de interromper ou continuar o recrutamento da inscrição alvo (redefinir de N = 160 para N = 80 com base no recrutamento em 30 de setembro de 2018).

1. Se o modelo ANCOVA usando a presente amostra produzir uma estatística t significativa a um nível de significância de 5% usando um teste de hipótese unilateral, a inscrição será interrompida devido à eficácia e o estudo entrará na fase analítica.

2. Se o modelo ANCOVA usando a presente amostra produzir uma estatística t que não seja significativa no nível de significância de 5%, então o poder condicional de identificar um efeito de tratamento significativo após completar a meta de inscrição será calculado com base na estatística t observada, a diferença nas médias ajustadas e o erro quadrático médio.

   1. Se o poder condicional for de 80% ou superior (correspondente a um índice de futilidade ≤ 0,2) dados os dados que surgiram até agora, o recrutamento prosseguirá até que o tamanho da amostra alvo seja alcançado ou o final do ano de estudo 5, o que ocorrer primeiro.
   2. Se o poder condicional for inferior a 80% (índice de futilidade > 0,2) dados os dados que surgiram, a inscrição será interrompida devido à falha no recrutamento na conclusão desta análise intermediária. O efeito do tratamento observado e a estatística t associada serão relatados como um guia para futuras investigações de donepezil para problemas persistentes de memória após TCE.

A análise de poder condicional será conduzida usando os escores HVLT-R Total Trials Raw e T-scores. Será dada preferência à análise de poder condicional com base nos T-scores se as conclusões diferirem.

IMPLICAÇÕES, TRADUÇÃO E DISSEMINAÇÃO: Os resultados deste estudo influenciarão as práticas de prescrição de profissionais de saúde e contribuirão com informações que irão melhorar a vida das pessoas com TCE e suas famílias. Além da divulgação dos resultados finais do estudo, a equipe do estudo MEMRI-TBI-D divulgará informações sobre tratamentos baseados em evidências para comprometimento da memória para o público consumidor e profissional durante todo o período de financiamento. Por meio dessas atividades de tradução do conhecimento, os consumidores e profissionais de saúde receberão informações sobre a eficácia dessa intervenção para deficiências persistentes de memória pós-traumática.