Donepezil을 사용한 TBI 후 기억 개선의 다기관 평가 (MEMRI-TBI-D)

배경: 기억력 결핍은 외상성 뇌 손상(TBI)의 가장 흔한 만성적이고 기능적으로 중요한 결과 중 하나입니다. 기본 및 임상 연구에 따르면 언어 기억력의 지속적인 결핍은 뇌의 아세틸콜린 수치가 만성적으로 감소하는 것과 관련이 있습니다. 뇌의 아세틸콜린 수치를 높이는 약물은 TBI 환자가 경험하는 기억력 및 기타 인지 문제를 개선하는 것으로 보입니다. 그러나 지금까지 수행된 연구는 모범 사례를 확립하는 데 필요한 수준의 증거를 제공하지 않습니다. 이 연구는 도네페질이 기능적으로 중요한 TBI 관련 기억력 결핍에 대한 효과적인 치료법인지, 그리고 어느 정도까지 효과적인 치료법인지 확실히 확립할 것입니다.

연구 설계: 연구는 스크리닝 방문으로 시작됩니다. 피험자 또는 피험자의 법적 대리인으로부터 연구 참여에 대한 동의를 얻은 후 선별 평가를 실시합니다. 방문 후 2주 동안 연구 적격성이 결정됩니다. 연구 포함/제외 기준을 충족하는 참가자는 2개의 약물 그룹(도네페질 또는 위약) 중 하나에 무작위로 배정됩니다(1:1).

그런 다음 참가자는 신체 건강, 인지, 신경 정신병 상태, 일상 기능, 지역 사회 참여, 삶의 질 및 간병인 평가의 평가를 사용하여 기준선(치료 전) 방문에서 평가됩니다. 이 방문이 끝나면 참가자는 매일 도네페질 5mg 또는 일치하는 위약으로 10주 치료 기간을 시작합니다.

전화 연락은 연구 1주 및 2주가 끝날 때 이루어집니다. 전화는 참가자의 연구 프로토콜 준수를 평가 및 지원하고, 치료 관련 부작용에 대한 정보를 얻고, 기타 안전 또는 내약성 문제를 해결합니다.

2주차 전화 연락에서 연구 약물의 시작 용량을 견딜 수 있는 참가자는 매일 도네페질 10mg 또는 일치하는 위약으로 진행됩니다. 전화 연락은 연구 6주차의 중간 평가 방문까지 2주마다 이루어지며, 이때 신체 건강, 인지, 신경정신과적 상태, 일상 기능, 지역사회 참여, 삶의 질 및 간병인 평가에 대한 평가가 수행됩니다.

이 방문에 이어 연구 8주차에 전화 연락이 이어지고 연구 10주차에 결과 평가 방문이 이어집니다. 그 방문에서 참가자와 간병인은 신체 건강, 인지, 신경정신과적 상태, 일상 기능, 지역사회 참여, 삶의 질 및 간병인 평가에 대한 평가를 완료합니다. 모든 10주차 평가를 완료한 후, 참가자와 그들의 간병인이 연구 조건에 대해 눈이 멀게 된 정도(할당 은폐)는 그들이 도네페질 또는 위약을 받았다고 생각하는지 질문하여 평가될 것입니다. 연구 직원은 또한 각 참가자가 할당된 연구 조건에 대한 서면 의견을 제공할 것입니다.

중단 기간(연구 약물의 종료)은 최종 방문 종료 시 시작됩니다. 각 사이트의 연구 팀은 4주 중단 기간 동안 참가자 및/또는 간병인으로부터 질문 및/또는 우려 사항을 받을 수 있습니다.

분석 계획: 모든 분석은 달리 명시되지 않는 한 유의 수준 0.05를 가정하여 SAS v.9.4를 사용하여 수행됩니다. 각 그룹의 참가자의 설명적 특성은 명목 변수에 대한 빈도 수/백분율 및 연속 변수에 대한 평균/표준 편차(SD) 또는 중앙값/사분위수 범위(IQR)를 사용하여 요약됩니다. 치료 그룹 간의 유의미한 차이를 식별하기 위해 카이 제곱 테스트 및 t-테스트를 ​​사용하여 그룹 간의 피험자 특성 비교를 수행합니다.

1차 결과 분석(목표 1): 1차 목표를 위해 ANCOVA 접근법을 사용하여 일반 선형 혼합 효과 모델(GLMM)로 가설을 테스트합니다. 10주차에 결과 변수(HVLT-R 총 시험 1-3)의 차이는 치료 그룹 할당(도네페질 대 위약)의 함수로 모델링되며 기준선 HVLT-R 총 시험 1-3 점수에 대해 제어됩니다. 센터 변동을 설명하기 위해 무작위 센터 효과도 포함됩니다. 랜덤 효과가 중요하지 않으면 제거되고 일반 선형 모델(GLM)이 적합합니다. 이 모델을 사용하여 5%의 유의 수준에서 처리 효과 검정을 수행합니다. 유의한 치료 효과(p-값 < 0.05)는 기준선 HVLT-R 총 시험 1-3 점수를 통제한 후 10주차에 결과 HVLT-R 총 시험 1-3이 치료군 간에 유의미하게 다르다는 것을 나타냅니다. 각 그룹에 대한 10주차의 조정된 평균 점수와 10주차 결과 점수의 평균 차이를 추정하고 95% 신뢰 구간으로 정량화합니다.

1차 치료 의향 대 2차 프로토콜별 분석: 본 연구에서는 2개의 분석 연구 모집단, 즉 수정된 치료 의향(mITT) 모집단과 임상적으로 평가 가능한 모집단을 고려할 것입니다. mITT 샘플에 대한 분석은 1차 분석으로 간주되며 무작위 그룹 할당에 따라 무작위 배정되고 기준선 방문(연구 0주차)에서 HVLT-R 양식 1을 완료하고 최소 1회 용량을 복용한 모든 사람을 포함합니다. 약물을 연구하고 프로토콜 편차, 철회 및 치료 비순응을 무시합니다. 임상적으로 평가 가능한 모집단은 2차 분석이 될 것이며 프로토콜별 모집단이라고 합니다. 프로토콜별 모집단에 포함되려면 최소 8주의 이중 맹검 연구 치료, 결과 방문 시 주요 결과에 대한 데이터, 반환된 블리스터 팩의 캡슐 수로 결정되는 치료 순응도가 최소 80%, 주요 프로토콜 위반이 없어야 합니다. .

2차 결과 분석(목표 2 및 3): 연구 목표 2 및 3과 관련된 2차 결과는 신체적, 인지적, 신경정신과적, 기능적 및 간병인의 5개 세트로 구성됩니다. 1차 결과에 사용된 동일한 ANCOVA 모델링 전략을 활용하여 관련 기준 측정에 대해 조정된 10주차에 각 2차 결과에 대한 치료 효과를 테스트합니다. 유형 I 오류율을 제어하면서 검정력을 최대화하기 위해 다중 가설 테스트 전략이 활용됩니다. 특히, 하나 이상의 결과(인지, 신경정신과 및 기능)로 구성된 범주 내에서 가설 오류율은 여러 결과에 대한 Tukey, Ciminera 및 Heyse(TCH) 조정 방법을 사용하여 조정됩니다. TCH 조정을 사용하여 전원이 80%에 도달하지 않으면 데이터 감소 방법(예: 배터리 감소)이 사용됩니다. 배터리 감소로 인해 80% 전력에 도달하기 위해 원하는 감소된 결과 수를 얻지 못하는 경우 주성분 분석 또는 순위 합계 글로벌 테스트를 사용하여 복합 결과가 개발됩니다.

공변량에 대해 조정된 1차 및 2차 결과의 2차 분석: 연령, TBI 중증도, 부상 이후 시간, 정서적 고통, 동반이환 신경정신과 증상, 물질 사용 장애 이력, 현재 물질 사용 및 현재 약물을 포함하여 관심 있는 추가 공변량이 많이 있습니다. 모든 결과(1차 및 2차)의 2차 분석은 치료 효과의 민감도를 평가하기 위해 모델에 이러한 공변량을 포함하여 수행됩니다. 1차 분석으로부터 추정된 "조정되지 않은" 치료 효과(즉, 결과의 기준선 점수에 대해서만 조정됨)는 이러한 2차 분석으로부터의 "조정된" 치료 효과(이러한 추가 관심 공변량에 대해 조정됨)와 비교될 것입니다.

모든 측정 시점을 사용한 2차 분석: GLMM을 사용한 2차 반복 측정 분석을 수행하여 결과 변수가 기준선에서 6주 및 10주차까지 시간이 지남에 따라 그룹 내 및 그룹 간에 시간이 지남에 따라 어떻게 변화하는지 추가로 평가하고 비교합니다. 결과 변수는 기준선에서 6주차 또는 10주차까지의 변화입니다. 고정 효과에는 기준선(0주차) 점수, 치료군, 시간(6주차 및 10주차), 치료군별 시간 상호작용 효과가 포함됩니다. 센터 간 가변성을 설명하기 위해 무작위 센터 효과가 포함됩니다. 시간이 지남에 따라 반복 측정의 상관 관계를 설명하기 위해 주제별 무작위 절편 및 기울기가 사용됩니다. Bonferroni 조정을 사용한 사후 비교를 사용하여 기준선으로부터의 결과 변화가 6주 또는 10주에 그룹 간에 다른지 여부를 결정합니다.

치료 분석에 대한 반응: 반응자는 기준선과 10주 사이에 1차 결과 측정인 HVLT-R 총 시험 1-3에서 최소 4단위 증가를 입증하는 개인으로 정의됩니다. 2차 분석으로 응답자는 4 단위 변경을 기반으로 그룹 간에 유의한 차이가 없는 경우 5 단위 변경으로 정의됩니다.

중간 분석: 조사관은 2018년 9월 30일 기준으로 무작위화된 연구 참가자로 구성된 데이터 세트에 대해 위에서 설명한 데이터 분석 방법을 사용하여 주요 결과에 대한 중간 분석을 수행합니다. 조사관은 다음을 사용하여 조건부 검정력을 계산합니다. 현재 연구 샘플; 도달 가능한 최대 샘플; 단측 귀무 가설(H0: 치료 평균 > 대조군 평균 HLVT-R 총 시험 점수를 기준선 HVLT-R 총 시험 점수에 대해 통제한 후 10주차에)을 검정하기 위한 유의 수준 α = 0.05; 및 관찰된 치료 효과 및 관련 t-통계량(지금까지 얻은 데이터 사용). 2018년 9월 30일 현재 사용 가능한 데이터를 사용하여 처리 효과 검정을 위한 조정된 평균, 평균 제곱 오차 및 t-통계의 차이는 SAS에서 PROC GLM을 사용하여 ANCOVA 모델 적합을 기반으로 추정됩니다.

PASS v.14는 ANCOVA 모델의 추정치를 사용하여 치료 효과에 대한 단측 검정의 조건부 검정력을 결정하고 대상 등록을 중지하거나 계속 모집할지 여부를 결정하는 데 사용됩니다(N=160에서 N=로 재설정). 2018년 9월 30일 기준 모집 기준 80명).

1. 본 표본을 이용한 ANCOVA 모형이 단측가설검정을 통해 유의수준 5%에서 유의미한 t-통계량을 산출하면 효능으로 인해 등록을 중단하고 분석단계로 진입한다.

2. 본 샘플을 이용한 ANCOVA 모델이 5% 유의수준에서 유의하지 않은 t-통계량을 산출한다면, 관찰된 t-통계량을 기반으로 등록 목표 완료 후 유의한 치료 효과를 식별하는 조건부 검정력을 계산하게 되며, 조정 평균의 차이 및 평균 제곱 오차.

   1. 지금까지 나온 데이터를 기준으로 조건 검정력이 80% 이상(무익성 지수 ≤ 0.2에 해당)인 경우 목표 표본 크기에 도달하거나 연구 5년차 종료 중 먼저 도래하는 시점까지 모집이 진행됩니다.
   2. 나타난 데이터를 고려할 때 조건부 검정력이 80% 미만(무효 지수 > 0.2)인 경우 이 중간 분석이 끝날 때 모집 실패로 인해 등록이 중단됩니다. 관찰된 치료 효과 및 관련 t-통계는 TBI 후 지속적인 기억 문제에 대한 도네페질의 향후 조사에 대한 지침으로 보고될 것입니다.

조건부 검정력 분석은 HVLT-R Total Trials Raw 점수와 T 점수를 모두 사용하여 수행됩니다. 결론이 다른 경우 T-점수를 기반으로 한 조건부 검정력 분석에 우선권이 부여됩니다.

영향, 번역 및 전파: 이 연구의 결과는 의료 제공자 처방 관행에 영향을 미치고 TBI 환자와 그 가족의 삶을 개선할 정보를 제공할 것입니다. MEMRI-TBI-D 연구 팀은 최종 연구 결과를 배포하는 것 외에도 자금 지원 기간 동안 소비자 및 전문가 청중에게 기억력 장애에 대한 증거 기반 치료법에 대한 정보를 배포할 것입니다. 이러한 지식 번역 활동을 통해 소비자와 의료 제공자는 지속적인 외상 후 기억 장애에 대한 이 개입의 효과에 관한 정보를 제공받을 것입니다.