Multicenter utvärdering av minnessanering efter TBI med Donepezil (MEMRI-TBI-D)

BAKGRUND: Minnesbrist är bland de vanligaste kroniska och funktionellt viktiga konsekvenserna av traumatisk hjärnskada (TBI). Grundläggande och kliniska forskningsstudier tyder på att ihållande brister i verbalt minne är associerat med kroniskt minskade nivåer av acetylkolin i hjärnan. Läkemedel som ökar nivåerna av acetylkolin i hjärnan verkar förbättra minnet och andra kognitiva problem som upplevs av personer med TBI. De studier som hittills genomförts ger dock inte den nivå av bevis som krävs för att fastställa bästa praxis. Denna studie kommer definitivt att fastställa om, och i vilken utsträckning, donepezil är en effektiv behandling för funktionellt viktig TBI-relaterad minnesbrist.

STUDIEDESIGN: Studien börjar med ett screeningbesök. Efter att samtycke till att delta i forskning har erhållits från deltagaren eller dennes lagligen auktoriserade ombud, görs screeningbedömningar. Under de två veckorna efter det besöket avgörs studiebehörighet. Deltagare som uppfyller studiens inklusions-/exkluderingskriterier tilldelas slumpmässigt (1:1) till 1 av 2 läkemedelsgrupper: donepezil eller placebo.

Deltagarna utvärderas sedan vid Baseline-besöket (förbehandling) med hjälp av bedömningar av fysisk hälsa, kognition, neuropsykiatrisk status, vardagsfunktion, samhällsdeltagande, livskvalitet och vårdgivares bedömning. Vid slutet av detta besök påbörjar deltagarna en tio veckors behandlingsperiod med antingen donepezil 5 mg dagligen eller matchande placebo.

Telefonkontakt sker i slutet av studievecka 1 och 2. Samtal kommer att bedöma och stödja deltagarnas efterlevnad av studieprotokollet, erhålla information om behandlingsrelaterade biverkningar och ta itu med andra säkerhets- eller tolerabilitetsproblem.

Vid telefonkontakt vecka 2 flyttas deltagare som tolererar startdosen av studiemedicinen upp till donepezil 10 mg dagligen eller matchande placebo. Telefonkontakter sker varannan vecka fram till Interimsbedömningsbesöket vid studievecka 6, då bedömningar av fysisk hälsa, kognition, neuropsykiatrisk status, vardagsfunktion, samhällsdeltagande, livskvalitet och vårdgivares bedömning görs.

Detta besök följs av en telefonkontakt vid studievecka 8 och utvärderingsbesöket vid studievecka 10. Vid det besöket gör deltagare och vårdgivare utvärderingar av fysisk hälsa, kognition, neuropsykiatrisk status, vardagsfunktion, samhällsdeltagande, livskvalitet och vårdgivares bedömning. Efter slutförandet av alla bedömningar av vecka 10 kommer i vilken utsträckning deltagarna och deras vårdgivare förblev blinda för studietillstånd (tilldelningsdöljande) att utvärderas genom att fråga om de tror att de fått donepezil eller placebo. Studiepersonal kommer också att ge en skriftlig åsikt om studievillkoret som varje deltagare tilldelades.

Avbrottsperioden (avbrytande av studiemedicinering) börjar när det sista besöket är avslutat. Studieteam på varje plats kommer att förbli tillgängliga för att ta emot frågor och/eller problem från deltagare och/eller vårdgivare under den fyra veckor långa upphörandeperioden.

ANALYTISK PLAN: Alla analyser kommer att utföras med SAS v.9.4 med antagande av en signifikansnivå på 0,05 om inte annat anges. Beskrivande egenskaper hos deltagarna i varje grupp kommer att sammanfattas med hjälp av frekvensräkningar/procentsatser för nominella variabler och medel/standardavvikelser (SD) eller median/interkvartilintervall (IQR) för kontinuerliga variabler. Jämförelser av ämnesegenskaper mellan grupper kommer att utföras med hjälp av chi-kvadrat-tester och t-tester för att identifiera signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna.

Analys av primärt resultat (Mål 1): För det primära syftet kommer en ANCOVA-metod att användas för att testa hypotesen med en General Linear Mixed Effects Model (GLMM); skillnaden i utfallsvariabeln (HVLT-R Total Trials 1-3) vid vecka 10 kommer att modelleras som en funktion av behandlingsgruppstilldelning (donepezil vs. placebo), kontrollerad för baseline HVLT-R Total Trials 1-3 poäng. En slumpmässig centrumeffekt kommer också att inkluderas för att ta hänsyn till mellan centrumvariationer. Om den slumpmässiga effekten inte är signifikant kommer den att tas bort och en generell linjär modell (GLM) kommer att passa. Med denna modell kommer ett test av behandlingseffekten att genomföras vid en signifikansnivå på 5 %. En signifikant behandlingseffekt (p-värde < 0,05) indikerar att utfallet HVLT-R Total Trials 1-3 vid vecka 10 skiljer sig signifikant mellan behandlingsgrupperna, efter kontroll för baseline HVLT-R Total Trials 1-3 poäng. Den justerade medelpoängen vid vecka 10 för varje grupp och medelskillnaden i resultatpoäng vid vecka 10 kommer att uppskattas och kvantifieras med 95 % konfidensintervall.

Primär avsikt att behandla kontra sekundära analyser per protokoll: Två analysstudiepopulationer kommer att beaktas i denna studie: en modifierad avsikt att behandla (mITT) population och en kliniskt utvärderbar population. Analysen på mITT-provet kommer att betraktas som den primära analysen och kommer att inkludera varje person som randomiserades enligt den randomiserade gruppuppgiften och fyllde i HVLT-R Form 1 vid baslinjebesöket (studievecka 0), och tog minst en dos av studera medicin och kommer att ignorera protokollavvikelser, utsättning och behandlingsfel. Den kliniskt utvärderbara populationen kommer att vara en sekundär analys och kallas populationen per protokoll. Inkludering i populationen per protokoll kommer att kräva minst 8 veckors dubbelblind studiebehandling, data om primära resultat vid utfallsbesöket, minst 80 % behandlingsefterlevnad som bestäms av antalet kapslar på returnerade blisterförpackningar och inga större protokollöverträdelser .

Analys av sekundära resultat (Mål 2 och 3): De sekundära resultaten som är relevanta för studiemål 2 och 3 är organiserade i 5 uppsättningar: Fysisk, Kognitiv, Neuropsykiatrisk, Funktionell och Vårdgivare. Samma ANCOVA-modelleringsstrategi som används för det primära resultatet kommer att användas för att testa behandlingseffekter på varje sekundärt utfall vid vecka 10, justerat för det associerade baslinjemåttet. En teststrategi med flera hypoteser kommer att användas för att maximera kraften samtidigt som man kontrollerar typ I-felfrekvensen. Specifikt, inom kategorierna som består av mer än ett utfall (kognitiv, neuropsykiatrisk och funktionell) kommer hypotesmässiga felfrekvenser att justeras med hjälp av Tukey, Ciminera och Heyse (TCH) metod för justering för flera utfall. Om strömmen inte når 80 % med hjälp av TCH-justeringen kommer datareduktionsmetoder (t.ex. batterireduktion) att användas. Om batterireduktion inte ger ett önskat reducerat antal utfall för att nå 80 % effekt, kommer ett sammansatt resultat att utvecklas med antingen principkomponentanalys eller rank-summa-globalt test.

Sekundära analyser av primära och sekundära utfall justerade för kovariater: Det finns ett antal ytterligare kovariater av intresse, inklusive ålder, TBI svårighetsgrad, tid sedan skadan, känslomässigt lidande, komorbida neuropsykiatriska symtom, historia av missbruksstörningar, nuvarande droganvändning och aktuella mediciner. Sekundära analyser av alla utfall (primära och sekundära) kommer att genomföras inklusive dessa kovariater i modellerna för att bedöma känsligheten hos behandlingseffekterna; "ojusterade" behandlingseffekter uppskattade från de primära analyserna (d.v.s. justerade endast för baslinjepoäng för resultatet) kommer att jämföras med de "justerade" behandlingseffekterna från dessa sekundära analyser (justerade för dessa ytterligare samvariater av intresse).

Sekundära analyser med alla uppmätta tidpunkter: En sekundär analys av upprepade mätningar med en GLMM kommer att utföras för att ytterligare bedöma och jämföra hur utfallsvariabler förändras över tiden både inom och mellan grupper mer detaljerat över tiden från baslinjen till vecka 6 och 10. Utfallsvariablerna kommer att vara förändringen från baslinjen till antingen vecka 6 eller 10. Fasta effekter kommer att inkludera baseline (vecka 0) poäng, behandlingsgrupp, tid (vecka 6 och vecka 10) och behandlingsgruppen efter tidsinteraktionseffekt. En slumpmässig centrumeffekt kommer att inkluderas för att ta hänsyn till variationer mellan centra. Ämnesspecifika slumpmässiga avlyssningar och lutningar kommer att användas för att redogöra för korrelationer i upprepade mätningar över tid. Post-hoc-jämförelse med en Bonferroni-justering kommer att användas för att avgöra om förändringen i resultat från baslinjen skiljer sig mellan grupperna vid antingen 6 veckor eller 10 veckor.

Respons på behandlingsanalys: Responders definieras som individer som uppvisar en ökning på minst 4 enheter i det primära resultatmåttet, HVLT-R Total Trials 1-3, mellan baslinjen och vecka 10. Som en sekundär analys kommer svarspersoner att definieras av en förändring på 5 enheter om det inte finns några signifikanta skillnader mellan grupperna baserat på en förändring på 4 enheter.

Interimsanalys: Utredarna kommer att utföra en interimsanalys för det primära resultatet med de ovan beskrivna dataanalytiska metoderna på datamängden som omfattar studiedeltagare randomiserade per den 30 september 2018. Utredarna kommer att beräkna den villkorade kraften med hjälp av: det aktuella studieprovet; det högsta möjliga provet; en signifikansnivå på α = 0,05 för att testa en ensidig nollhypotes (H0: medelvärde för behandling > kontrollmedelvärde för HLVT-R Total Trials poäng vid vecka 10 efter kontroll av baseline HVLT-R Total Trials poäng); och den observerade behandlingseffekten och tillhörande t-statistik (med användning av data som hittills erhållits). Med hjälp av tillgängliga data per 30 september 2018 kommer skillnaden i justerade medelvärden, medelkvadratfelet och t-statistiken för testet av behandlingseffekten att uppskattas baserat på en ANCOVA-modellpassning med PROC GLM i SAS.

PASS v.14 kommer att användas för att bestämma den villkorade styrkan för det ensidiga testet för en behandlingseffekt med hjälp av uppskattningarna från ANCOVA-modellen och ett beslut att antingen stoppa eller fortsätta rekryteringen av målregistreringen (återställ från N=160 till N= 80 baserat på rekrytering den 30 september 2018).

1. Om ANCOVA-modellen som använder det aktuella provet ger en t-statistik som är signifikant vid en signifikansnivå på 5 % med ett ensidigt hypotestest, kommer inskrivningen att stoppas på grund av effektivitet och studien går in i den analytiska fasen.

2. Om ANCOVA-modellen som använder det aktuella urvalet ger en t-statistik som inte är signifikant vid 5 % signifikansnivå, kommer den villkorade förmågan att identifiera en signifikant behandlingseffekt efter att ha slutfört inskrivningsmålet att beräknas baserat på den observerade t-statistiken, skillnaden i justerade medelvärden och medelkvadratfelet.

   1. Om den villkorade styrkan är 80 % eller högre (motsvarande ett meningslöshetsindex ≤ 0,2) givet de data som framkommit hittills kommer rekryteringen att fortsätta tills målprovstorleken uppnås, eller slutet av studieår 5, beroende på vad som kommer först.
   2. Om den villkorade styrkan är mindre än 80 % (nyttighetsindex > 0,2) givet de uppgifter som har framkommit kommer inskrivningen att stoppas på grund av misslyckad rekrytering i slutet av denna interimsanalys. Den observerade behandlingseffekten och tillhörande t-statistik kommer att rapporteras som vägledning för framtida undersökningar av donepezil för ihållande minnesproblem efter TBI.

Den villkorliga effektanalysen kommer att utföras med både HVLT-R Total Trials Raw-poäng och T-poäng. Företräde kommer att ges till den betingade effektanalysen baserad på T-poängen om slutsatserna skiljer sig åt.

IMPLIKATIONER, ÖVERSÄTTNING OCH SPRIDNING: Resultaten från denna studie kommer att påverka praxis för att förskriva vårdgivare och bidra med information som kommer att förbättra livet för personer med TBI och deras familjer. Förutom spridning av slutliga studieresultat kommer MEMRI-TBI-D-studieteamet att sprida information om evidensbaserade behandlingar för minnesstörningar till konsumenter och professionella målgrupper under hela finansieringsperioden. Genom dessa kunskapsöversättningsaktiviteter kommer konsumenter och vårdgivare att förses med information om effektiviteten av denna intervention för ihållande posttraumatiska minnesstörningar.