Multisenter evaluering av minnesanering etter TBI med Donepezil (MEMRI-TBI-D)

BAKGRUNN: Hukommelsessvikt er blant de vanligste kroniske og funksjonelt viktige konsekvensene av traumatisk hjerneskade (TBI). Grunnleggende og kliniske forskningsstudier tyder på at vedvarende underskudd i verbal hukommelse er assosiert med kronisk reduserte nivåer av acetylkolin i hjernen. Medisiner som øker nivåene av acetylkolin i hjernen ser ut til å forbedre hukommelsen og andre kognitive problemer som oppleves av personer med TBI. Studiene som er utført så langt gir imidlertid ikke bevisnivået som er nødvendig for å etablere beste praksis. Denne studien vil definitivt fastslå om, og i hvilken grad, donepezil er en effektiv behandling for funksjonelt viktig TBI-relatert hukommelsessvikt.

STUDIEDESIGN: Studien starter med et screeningbesøk. Etter at samtykke til å delta i forskning er innhentet fra deltakeren eller hans eller hennes juridiske representant, utføres screeningsvurderinger. I løpet av de to ukene etter besøket avgjøres studiekvalifisering. Deltakere som oppfyller studiens inklusjons-/eksklusjonskriterier blir tilfeldig tildelt (1:1) til 1 av 2 medikamentgrupper: donepezil eller placebo.

Deltakerne blir deretter evaluert ved baseline-besøket (forbehandling) ved å bruke vurderinger av fysisk helse, kognisjon, nevropsykiatrisk status, hverdagsfunksjon, samfunnsdeltakelse, livskvalitet og vurdering av omsorgspersoner. Ved avslutningen av dette besøket begynner deltakerne en ti ukers behandlingsperiode med enten donepezil 5 mg daglig eller matchende placebo.

Telefonkontakt skjer på slutten av studieuke 1 og 2. Samtaler vil vurdere og støtte deltakernes overholdelse av studieprotokollen, innhente informasjon om behandlingsrelaterte bivirkninger og adressere eventuelle andre sikkerhets- eller tolerabilitetsproblemer.

Ved telefonkontakt uke 2, blir deltakere som tolererer startdosen med studiemedisin, avansert til donepezil 10 mg daglig eller tilsvarende placebo. Telefonkontakter finner sted annenhver uke frem til Interim Assessment Visit i studieuke 6, da det utføres vurderinger av fysisk helse, kognisjon, nevropsykiatrisk status, hverdagsfunksjon, samfunnsdeltakelse, livskvalitet og omsorgspersonvurdering.

Dette besøket etterfølges av en telefonkontakt ved studieuke 8 og resultatvurderingsbesøket ved studieuke 10. Ved det besøket fullfører deltakere og omsorgspersoner vurderinger av fysisk helse, kognisjon, nevropsykiatrisk status, hverdagsfunksjon, samfunnsdeltakelse, livskvalitet og omsorgspersoners vurdering. Etter fullføring av alle vurderinger i uke 10, vil i hvilken grad deltakerne og deres omsorgspersoner forble blindet for studietilstanden (skjulering av allokering) bli evaluert ved å spørre om de tror de fikk donepezil eller placebo. Studiepersonell vil også gi en skriftlig mening om studietilstanden som hver deltaker ble tildelt.

Seponeringsperioden (avslutning av studiemedisinen) begynner ved avslutningen av det siste besøket. Studieteam på hvert sted vil forbli tilgjengelige for å motta spørsmål og/eller bekymringer fra deltakere og/eller omsorgspersoner i løpet av den 4-ukers seponeringsperioden.

ANALYTISK PLAN: Alle analyser vil bli utført ved bruk av SAS v.9.4 med forutsetning av et signifikansnivå på 0,05 med mindre annet er angitt. Beskrivende karakteristika for deltakerne i hver gruppe vil bli oppsummert ved bruk av frekvenstellinger/prosentandeler for nominelle variabler og gjennomsnitt/standardavvik (SDer) eller medianer/interkvartilområder (IQRs) for kontinuerlige variabler. Sammenligninger av fagkarakteristikker mellom grupper vil bli utført ved bruk av kjikvadrat-tester og t-tester for å identifisere signifikante forskjeller mellom behandlingsgruppene.

Analyse av primærutfall (Mål 1): For hovedmålet vil en ANCOVA-tilnærming bli brukt for å teste hypotesen med en generell lineær blandede effektmodell (GLMM); forskjellen i utfallsvariabelen (HVLT-R Total Trials 1-3) ved uke 10 vil bli modellert som en funksjon av behandlingsgruppetildeling (donepezil vs. placebo), kontrollert for baseline HVLT-R Total Trials 1-3 score. En tilfeldig sentereffekt vil også inkluderes for å ta hensyn til mellom sentervariasjoner. Hvis den tilfeldige effekten ikke er signifikant, vil den bli fjernet og en generell lineær modell (GLM) vil passe. Ved hjelp av denne modellen vil det bli gjennomført en test av behandlingseffekten på et signifikansnivå på 5 %. En signifikant behandlingseffekt (p-verdi < 0,05) indikerer at utfall HVLT-R Total Trials 1-3 ved uke 10 avviker signifikant mellom behandlingsgruppene, etter kontroll for baseline HVLT-R Total Trials 1-3 score. Den justerte gjennomsnittsskåren ved uke 10 for hver gruppe og den gjennomsnittlige forskjellen i resultatskårene ved uke 10 vil bli estimert og kvantifisert med 95 % konfidensintervall.

Primær intent-to-treat versus sekundære per-protokoll-analyser: To analysestudiepopulasjoner vil bli vurdert i denne studien: en modifisert intent-to-treat-populasjon (mITT) og en klinisk evaluerbar populasjon. Analysen på mITT-prøven vil bli betraktet som den primære analysen og vil inkludere hver person som ble randomisert i henhold til den randomiserte gruppeoppgaven og fylte ut HVLT-R-skjema 1 ved baseline-besøket (studieuke 0), og tok minst én dose av studere medisiner, og vil ignorere protokollavvik, abstinenser og manglende overholdelse av behandlingen. Den klinisk evaluerbare populasjonen vil være en sekundæranalyse og kalles per-protokollpopulasjonen. Inkludering i populasjonen per protokoll vil kreve minst 8 uker med dobbeltblind studiebehandling, data om primære utfall ved utfallsbesøket, minst 80 % behandlingsoverholdelse som bestemt av antall kapsler på returnerte blisterpakninger, og ingen større protokollbrudd .

Analyse av sekundære utfall (mål 2 og 3): De sekundære resultatene som er relevante for studiemål 2 og 3 er organisert i 5 sett: Fysisk, kognitiv, nevropsykiatrisk, funksjonell og omsorgsperson. Den samme ANCOVA-modelleringsstrategien som brukes for det primære resultatet vil bli brukt til å teste for behandlingseffekter på hvert sekundært utfall ved uke 10, justert for det tilhørende baseline-målet. En strategi for testing av flere hypoteser vil bli brukt for å maksimere kraften mens du kontrollerer for Type I-feilraten. Spesifikt, innenfor kategoriene som består av mer enn ett utfall (kognitiv, nevropsykiatrisk og funksjonell), vil hypotesemessige feilrater bli justert ved å bruke Tukey, Ciminera og Heyse (TCH) metode for justering for flere utfall. Hvis strømmen ikke når 80 % ved å bruke TCH-justeringen, vil datareduksjonsmetoder (f.eks. batterireduksjon) brukes. Hvis batterireduksjon ikke gir et ønsket redusert antall utfall for å nå 80 % effekt, vil et sammensatt resultat bli utviklet ved å bruke enten prinsippkomponentanalyse eller rang-sum-global test.

Sekundære analyser av primære og sekundære utfall justert for kovariater: Det finnes en rekke ekstra kovariater av interesse, inkludert alder, TBI-alvorlighetsgrad, tid siden skade, emosjonell nød, komorbide nevropsykiatriske symptomer, rusmisbrukshistorie, nåværende rusmiddelbruk og nåværende medisiner. Sekundære analyser av alle utfall (primær og sekundær) vil bli utført inkludert disse kovariatene i modellene for å vurdere sensitiviteten til behandlingseffektene; "ujusterte" behandlingseffekter estimert fra de primære analysene (dvs. justert kun for baseline-skårer for resultatet) vil bli sammenlignet med de "justerte" behandlingseffektene fra disse sekundære analysene (justert for disse ekstra kovariatene av interesse).

Sekundære analyser ved bruk av alle målte tidspunkter: En sekundær analyse av gjentatte mål ved bruk av en GLMM vil bli utført for å vurdere og sammenligne hvordan utfallsvariabler endrer seg over tid både innenfor og mellom grupper, mer detaljert over tid fra baseline til uke 6 og 10. Utfallsvariablene vil være endringen fra baseline til enten uke 6 eller 10. Faste effekter vil inkludere baseline (Uke 0) score, behandlingsgruppe, tid (uke 6 og uke 10), og behandlingsgruppen etter tidsinteraksjonseffekt. En tilfeldig sentereffekt vil bli inkludert for å ta høyde for variasjon på tvers av sentre. Emnespesifikke tilfeldige avskjæringer og helninger vil bli brukt for å redegjøre for korrelasjoner i gjentatte mål over tid. Post-hoc-sammenligning ved bruk av en Bonferroni-justering vil bli brukt for å bestemme om endringen i resultat fra baseline er forskjellig mellom gruppene etter enten 6 uker eller 10 uker.

Respons på behandlingsanalyse: Responders er definert som individer som viser en økning på minst 4 enheter i det primære resultatmålet, HVLT-R Total Trials 1-3, mellom baseline og uke 10. Som en sekundær analyse vil respondere bli definert av en endring på 5 enheter hvis det ikke er signifikante forskjeller mellom gruppene basert på en endring på 4 enheter.

Midlertidig analyse: Etterforskerne vil utføre en foreløpig analyse for det primære resultatet ved å bruke de ovenfor beskrevne dataanalytiske metodene på datasettet som omfatter studiedeltakere randomisert per 30. september 2018. Etterforskerne vil beregne den betingede kraften ved å bruke: det gjeldende studieutvalget; den maksimalt oppnåelige prøven; et signifikansnivå på α = 0,05 for testing av en ensidig nullhypotese (H0: behandlingsgjennomsnitt > kontrollgjennomsnitt HLVT-R Total Trials score ved uke 10 etter kontroll for baseline HVLT-R Total Trials score); og den observerte behandlingseffekten og tilhørende t-statistikk (ved å bruke dataene innhentet så langt). Ved å bruke data tilgjengelig per 30. september 2018, vil forskjellen i justerte gjennomsnitt, middelkvadratfeil og t-statistikken for testen av behandlingseffekten estimeres basert på en ANCOVA modelltilpasning ved bruk av PROC GLM i SAS.

PASS v.14 vil bli brukt til å bestemme den betingede kraften til den ensidige testen for en behandlingseffekt ved å bruke estimatene fra ANCOVA-modellen og en beslutning om enten å stoppe eller fortsette rekrutteringen av målregistreringen (tilbakestilt fra N=160 til N= 80 basert på rekruttering per 30. september 2018).

1. Hvis ANCOVA-modellen som bruker denne prøven, gir en t-statistikk som er signifikant ved et 5 % signifikansnivå ved bruk av en ensidig hypotesetest, vil registreringen stoppes på grunn av effektivitet og studien vil gå inn i den analytiske fasen.

2. Hvis ANCOVA-modellen som bruker det nåværende utvalget gir en t-statistikk som ikke er signifikant ved 5 % signifikansnivå, vil den betingede kraften til å identifisere en signifikant behandlingseffekt etter å ha fullført påmeldingsmålet beregnes basert på den observerte t-statistikken, forskjellen i justerte gjennomsnitt, og gjennomsnittlig kvadratfeil.

   1. Hvis den betingede kraften er 80 % eller høyere (tilsvarer en nytteløshetsindeks ≤ 0,2) gitt dataene som har fremkommet så langt, vil rekrutteringen fortsette til målutvalgets størrelse er nådd, eller slutten av studieår 5, avhengig av hva som kommer først.
   2. Hvis den betingede kraften er mindre enn 80 % (nytteløshetsindeks > 0,2) gitt dataene som har fremkommet, vil påmeldingen stoppe på grunn av mislykket rekruttering ved avslutningen av denne interimanalysen. Den observerte behandlingseffekten og tilhørende t-statistikk vil bli rapportert som en guide til fremtidige undersøkelser av donepezil for vedvarende hukommelsesproblemer etter TBI.

Den betingede kraftanalysen vil bli utført ved å bruke både HVLT-R Total Trials Raw-score og T-score. Preferanse vil bli gitt til den betingede kraftanalysen basert på T-skårene dersom konklusjonene er forskjellige.

IMPLIKASJONER, OVERSETTELSE OG FORMIDLING: Funn fra denne studien vil påvirke praksisen med å forskrive helsepersonell og bidra med informasjon som vil forbedre livene til personer med TBI og deres familier. I tillegg til formidling av endelige studieresultater, vil MEMRI-TBI-D-studieteamet formidle informasjon om evidensbaserte behandlinger for hukommelsessvikt til forbruker- og profesjonelle publikum gjennom hele finansieringsperioden. Gjennom disse kunnskapsoversettelsesaktivitetene vil forbrukere og helsepersonell bli gitt informasjon om effektiviteten av denne intervensjonen for vedvarende posttraumatisk hukommelsessvikt.