多奈哌齐 TBI 后记忆修复的多中心评价 (MEMRI-TBI-D)

背景：记忆缺陷是创伤性脑损伤 (TBI) 最常见的慢性和功能重要后果之一。 基础和临床研究表明，语言记忆的持续缺陷与大脑中乙酰胆碱水平的长期降低有关。 增加大脑中乙酰胆碱水平的药物似乎可以改善 TBI 患者的记忆力和其他认知问题。 然而，迄今为止进行的研究并未提供建立最佳实践所需的证据水平。 这项研究将最终确定多奈哌齐是否以及在多大程度上是一种有效治疗功能上重要的 TBI 相关记忆缺陷的方法。

研究设计：该研究从筛选访问开始。 在从参与者或其合法授权代表处获得参与研究的同意后，将进行筛选评估。 在那次访问后的两周内，确定研究资格。 符合研究纳入/排除标准的参与者被随机分配 (1:1) 到 2 个药物组中的 1 个：多奈哌齐或安慰剂。

然后，参与者在基线（治疗前）访问时使用身体健康、认知、神经精神状态、日常功能、社区参与、生活质量和护理人员评估的评估进行评估。 在这次访问结束时，参与者开始为期十周的治疗期，每天服用多奈哌齐 5 毫克或匹配的安慰剂。

电话联系发生在研究第 1 周和第 2 周结束时。电话将评估和支持参与者对研究方案的依从性，获取有关治疗相关副作用的信息，并解决任何其他安全或耐受性问题。

在第 2 周的电话联系中，耐受起始剂量研究药物的参与者被推进到每日 10 mg 的多奈哌齐或匹配的安慰剂。 电话联系每 2 周进行一次，直到研究第 6 周的中期评估访问，此时对身体健康、认知、神经精神状态、日常功能、社区参与、生活质量和护理人员评估进行评估。

这次访问之后是第 8 周的电话联系和第 10 周的结果评估访问。 在那次访问中，参与者和护理人员完成了身体健康、认知、神经精神状态、日常功能、社区参与、生活质量和护理人员评估的评估。 完成第 10 周的所有评估后，将通过询问他们是否认为自己接受了多奈哌齐或安慰剂来评估参与者及其看护者对研究条件（分配隐藏）视而不见的程度。 研究人员还将就每个参与者被分配到的研究条件提供书面意见。

停药期（研究药物的终止）从最后一次访问结束时开始。 在为期 4 周的停药期间，每个研究中心的研究团队都可以随时接收参与者和/或护理人员的问题和/或疑虑。

分析计划：所有分析都将使用 SAS v.9.4 进行，假设显着性水平为 0.05，除非另有说明。 每组参与者的描述性特征将使用名义变量的频率计数/百分比和连续变量的平均值/标准差 (SD) 或中位数/四分位数范围 (IQR) 进行总结。 将使用卡方检验和 t 检验对组间受试者特征进行比较，以确定治疗组之间的显着差异。

主要结果分析（目标 1）：对于主要目标，将使用 ANCOVA 方法通过一般线性混合效应模型 (GLMM) 检验假设；第 10 周结果变量（HVLT-R 总试验 1-3）的差异将被建模为治疗组分配（多奈哌齐与安慰剂）的函数，控制基线 HVLT-R 总试验 1-3 得分。 随机中心效应也将包括在内，以说明中心变化之间的差异。 如果随机效应不显着，则将其移除并拟合一般线性模型 (GLM)。 使用该模型，将在 5% 的显着性水平下进行治疗效果检验。 显着的治疗效果（p 值 < 0.05）表明，在控制基线 HVLT-R 总试验 1-3 评分后，第 10 周的结果 HVLT-R 总试验 1-3 在治疗组之间存在显着差异。 每组在第 10 周的调整平均分数和第 10 周结果分数的平均差异将以 95% 置信区间进行估计和量化。

主要意向治疗与次要符合方案分析：本研究将考虑两个分析研究人群：改良意向治疗 (mITT) 人群和临床可评估人群。 对 mITT 样本的分析将被视为主要分析，并将包括根据随机化组分配进行随机化并在基线访视（第 0 周）时完成 HVLT-R 表 1 并服用至少一剂研究药物治疗，并将忽略方案偏差、戒断和治疗不依从性。 临床可评估的人群将进行二次分析，称为符合方案人群。 纳入符合方案人群将需要至少 8 周的双盲研究治疗、结果访视时的主要结果数据、至少 80% 的治疗依从性（根据退回的泡罩包装上的胶囊计数确定），并且没有严重的方案违规.

次要结果分析（目标 2 和 3）：与研究目标 2 和 3 相关的次要结果分为 5 组：身体、认知、神经精神、功能和照顾者。 用于主要结果的相同 ANCOVA 建模策略将用于测试第 10 周时对每个次要结果的治疗效果，并针对相关的基线测量进行调整。 将使用多重假设检验策略来最大化功效，同时控制 I 类错误率。 具体而言，在由多个结果（认知、神经精神病学和功能）组成的类别中，将使用 Tukey、Ciminera 和 Heyse (TCH) 调整方法对多个结果调整假设错误率。 如果使用 TCH 调整后功率未达到 80%，则将采用数据减少方法（例如，电池减少）。 如果电池减少没有产生预期的减少结果数量以达到 80% 的功率，则将使用主成分分析或秩和全局测试来开发复合结果。

针对协变量调整的主要和次要结果的次要分析：还有许多其他感兴趣的协变量，包括年龄、TBI 严重程度、受伤时间、情绪困扰、共病神经精神症状、物质使用障碍史、当前物质使用和当前药物治疗。 将对所有结果（主要和次要）进行二次分析，包括模型中的这些协变量，以评估治疗效果的敏感性；从主要分析估计的“未调整”治疗效果（即仅针对结果的基线评分进行调整）将与这些次要分析的“调整后”治疗效果（针对这些额外的感兴趣的协变量进行调整）进行比较。

使用所有测量时间点的二次分析：将使用 GLMM 进行二次重复测量分析，以进一步评估和比较结果变量如何随着时间的推移在组内和组间发生变化，从基线到第 6 周和第 10 周更详细。 结果变量将是从基线到第 6 周或第 10 周的变化。 固定效应将包括基线（第 0 周）评分、治疗组、时间（第 6 周和第 10 周）以及治疗组的时间交互作用。 将包括随机中心效应以解释中心之间的可变性。 主题特定的随机截距和斜率将用于解释随时间重复测量的相关性。 使用 Bonferroni 调整的事后比较将用于确定在 6 周或 10 周时各组相对于基线的结果变化是否不同。

对治疗分析的反应：反应者被定义为在基线和第 10 周之间，主要结果指标 HVLT-R 总试验 1-3 至少增加 4 个单位的个体。 作为二次分析，如果基于 4 个单位的变化，组之间没有显着差异，则响应者将被定义为 5 个单位的变化。

中期分析：研究人员将使用上述数据分析方法对包含截至 2018 年 9 月 30 日随机分配的研究参与者的数据集进行中期分析。 研究人员将使用以下方法计算条件功效： 当前研究样本；可获得的最大样本； α = 0.05 的显着性水平用于检验单侧无效假设（H0：在控制基线 HVLT-R 总试验分数后第 10 周的治疗平均值 > 对照平均值 HLVT-R 总试验分数）；以及观察到的治疗效果和相关的 t 统计量（使用迄今为止获得的数据）。 使用截至 2018 年 9 月 30 日可用的数据，将基于 SAS 中使用 PROC GLM 的 ANCOVA 模型拟合估计调整均值的差异、均方误差和治疗效果检验的 t 统计量。

PASS v.14 将用于使用 ANCOVA 模型的估计值确定治疗效果的单侧检验的条件功效，并决定停止或继续招募目标入学（从 N=160 重置为 N= 80 基于截至 2018 年 9 月 30 日的招聘情况）。

1. 如果使用当前样本的 ANCOVA 模型使用单边假设检验产生的 t 统计量在 5% 的显着性水平上显着，则由于疗效将停止招募，研究将进入分析阶段。

2. 如果使用当前样本的 ANCOVA 模型产生的 t 统计量在 5% 的显着性水平上不显着，则将根据观察到的 t 统计量计算完成注册目标后识别显着治疗效果的条件功效，调整均值的差异和均方误差。

   1. 如果根据目前已出现的数据，条件功效为 80% 或更高（对应于无效指数 ≤ 0.2），则招募将继续进行，直到达到目标样本量，或研究第 5 年结束，以先到者为准。
   2. 如果根据已出现的数据，条件功效小于 80%（无效指数 > 0.2），则在此中期分析结束时，由于招募失败，招募将停止。 观察到的治疗效果和相关的 t 统计量将作为未来研究多奈哌齐治疗 TBI 后持续性记忆问题的指南进行报告。

将使用 HVLT-R 总试验原始分数和 T 分数进行条件功效分析。 如果结论不同，将优先考虑基于 T 分数的条件功效分析。

意义、翻译和传播：本研究的结果将影响医疗保健提供者的处方实践，并提供信息以改善 TBI 患者及其家人的生活。 除了传播最终研究结果外，MEMRI-TBI-D 研究团队还将在整个资助期间向消费者和专业观众传播有关记忆障碍循证治疗的信息。 通过这些知识转化活动，消费者和医疗保健提供者将获得有关这种干预措施对持续性创伤后记忆障碍的有效性的信息。