Valutazione multicentrica della riparazione della memoria dopo trauma cranico con Donepezil (MEMRI-TBI-D)

BACKGROUND: I deficit di memoria sono tra le più comuni conseguenze croniche e funzionalmente importanti della lesione cerebrale traumatica (TBI). Studi di ricerca di base e clinici suggeriscono che i deficit persistenti nella memoria verbale sono associati a livelli cronicamente ridotti di acetilcolina nel cervello. I farmaci che aumentano i livelli di acetilcolina nel cervello sembrano migliorare la memoria e altri problemi cognitivi vissuti dalle persone con trauma cranico. Tuttavia, gli studi condotti finora non forniscono il livello di evidenza necessario per stabilire le migliori pratiche. Questo studio stabilirà definitivamente se, e in che misura, donepezil è un trattamento efficace per il deficit di memoria correlato al trauma cranico funzionalmente importante.

DISEGNO DELLO STUDIO: Lo studio inizia con una visita di screening. Dopo aver ottenuto il consenso a partecipare alla ricerca dal partecipante o dal suo rappresentante legalmente autorizzato, vengono eseguite le valutazioni di screening. Nelle due settimane successive a quella visita, viene determinata l'idoneità allo studio. I partecipanti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione dallo studio vengono assegnati in modo casuale (1:1) a 1 dei 2 gruppi di farmaci: donepezil o placebo.

I partecipanti vengono quindi valutati alla visita di riferimento (pre-trattamento) utilizzando valutazioni di salute fisica, cognizione, stato neuropsichiatrico, funzionamento quotidiano, partecipazione della comunità, qualità della vita e valutazione del caregiver. Al termine di questa visita, i partecipanti iniziano un periodo di trattamento di dieci settimane con donepezil 5 mg al giorno o placebo corrispondente.

Il contatto telefonico avviene alla fine della settimana 1 e 2 dello studio. Le chiamate valuteranno e sosterranno l'adesione dei partecipanti al protocollo dello studio, otterranno informazioni sugli effetti collaterali correlati al trattamento e affronteranno qualsiasi altro problema di sicurezza o tollerabilità.

Al contatto telefonico della settimana 2, i partecipanti che tollerano la dose iniziale del farmaco in studio sono passati al donepezil 10 mg al giorno o al placebo corrispondente. I contatti telefonici si verificano ogni 2 settimane fino alla visita di valutazione intermedia alla settimana 6 dello studio, momento in cui vengono eseguite valutazioni della salute fisica, cognizione, stato neuropsichiatrico, funzionamento quotidiano, partecipazione della comunità, qualità della vita e valutazione del caregiver.

Questa visita è seguita da un contatto telefonico alla settimana di studio 8 e dalla visita di valutazione dei risultati alla settimana di studio 10. A quella visita i partecipanti e gli operatori sanitari completano le valutazioni della salute fisica, della cognizione, dello stato neuropsichiatrico, del funzionamento quotidiano, della partecipazione della comunità, della qualità della vita e della valutazione dell'operatore sanitario. Dopo il completamento di tutte le valutazioni della settimana 10, verrà valutata la misura in cui i partecipanti e i loro caregiver sono rimasti ciechi rispetto alle condizioni dello studio (occultamento dell'allocazione) chiedendo se ritengono di aver ricevuto donepezil o placebo. Il personale dello studio offrirà inoltre un parere scritto sulla condizione di studio a cui è stato assegnato ciascun partecipante.

Il periodo di interruzione (interruzione del trattamento in studio) inizia al termine della visita finale. I team di studio in ogni sede rimarranno disponibili per ricevere domande e/o dubbi dai partecipanti e/o dagli operatori sanitari durante il periodo di interruzione di 4 settimane.

PIANO ANALITICO: tutte le analisi saranno condotte utilizzando SAS v.9.4 assumendo un livello di significatività di 0,05 se non diversamente specificato. Le caratteristiche descrittive dei partecipanti in ciascun gruppo saranno riassunte utilizzando conteggi di frequenza/percentuali per variabili nominali e medie/deviazioni standard (DS) o mediane/interquartile range (IQR) per variabili continue. I confronti delle caratteristiche dei soggetti tra i gruppi saranno eseguiti utilizzando test chi-quadrato e t-test per identificare differenze significative tra i gruppi di trattamento.

Analisi dell'esito primario (Obiettivo 1): per l'obiettivo primario, verrà utilizzato un approccio ANCOVA per testare l'ipotesi con un modello generale lineare a effetti misti (GLMM); la differenza nella variabile del risultato (HVLT-R Total Trials 1-3) alla settimana 10 sarà modellata come funzione dell'assegnazione del gruppo di trattamento (donepezil vs. placebo), controllata per il punteggio HVLT-R Total Trials 1-3 al basale. Verrà incluso anche un effetto centrale casuale per tenere conto delle variazioni centrali. Se l'effetto casuale non è significativo, verrà rimosso e verrà adattato un modello lineare generale (GLM). Utilizzando questo modello, verrà condotto un test dell'effetto del trattamento a un livello di significatività del 5%. Un effetto significativo del trattamento (p-value <0,05) indica che l'esito HVLT-R Total Trials 1-3 alla settimana 10 differisce significativamente tra i gruppi di trattamento, dopo aver controllato il punteggio HVLT-R Total Trials 1-3 al basale. Il punteggio medio aggiustato alla settimana 10 per ciascun gruppo e la differenza media nei punteggi dei risultati alla settimana 10 saranno stimati e quantificati con intervalli di confidenza del 95%.

Analisi Intent to Treat primaria rispetto a Analisi secondarie per protocollo: in questo studio verranno prese in considerazione due popolazioni di studio di analisi: una popolazione intent-to-treat modificata (mITT) e una popolazione clinicamente valutabile. L'analisi sul campione mITT sarà considerata l'analisi primaria e includerà ogni persona che è stata randomizzata in base all'assegnazione randomizzata del gruppo e ha completato il modulo HVLT-R 1 alla visita di riferimento (settimana di studio 0) e ha assunto almeno una dose di studiare i farmaci e ignorerà le deviazioni dal protocollo, il ritiro e la mancata aderenza al trattamento. La popolazione valutabile clinicamente sarà un'analisi secondaria e verrà chiamata popolazione per protocollo. L'inclusione nella popolazione per protocollo richiederà almeno 8 settimane di trattamento in studio in doppio cieco, dati sugli esiti primari alla visita di esito, almeno l'80% di aderenza al trattamento come determinato dal conteggio delle capsule sui blister restituiti e nessuna violazione importante del protocollo .

Analisi degli esiti secondari (obiettivi 2 e 3): gli esiti secondari relativi agli obiettivi 2 e 3 dello studio sono organizzati in 5 gruppi: fisico, cognitivo, neuropsichiatrico, funzionale e caregiver. La stessa strategia di modellazione ANCOVA utilizzata per l'esito primario verrà utilizzata per testare gli effetti del trattamento su ciascun esito secondario alla settimana 10, aggiustato per la misura di riferimento associata. Verrà utilizzata una strategia di test di ipotesi multiple per massimizzare la potenza controllando al contempo il tasso di errore di tipo I. In particolare, all'interno delle categorie composte da più di un risultato (Cognitivo, Neuropsichiatrico e Funzionale) i tassi di errore in base all'ipotesi saranno aggiustati utilizzando il metodo di aggiustamento Tukey, Ciminera e Heyse (TCH) per più risultati. Se la potenza non raggiunge l'80% utilizzando la regolazione TCH, verranno impiegati metodi di riduzione dei dati (ad esempio, riduzione della batteria). Se la riduzione della batteria non produce un numero ridotto desiderato di risultati per raggiungere l'80% di potenza, verrà sviluppato un risultato composito utilizzando l'analisi dei componenti principali o il test rank-sum-global.

Analisi secondarie degli esiti primari e secondari aggiustati per le covariate: ci sono una serie di ulteriori covariate di interesse tra cui età, gravità del trauma cranico, tempo trascorso dall'infortunio, disagio emotivo, sintomi neuropsichiatrici in comorbidità, storia del disturbo da uso di sostanze, uso attuale di sostanze e farmaci attuali. Saranno condotte analisi secondarie di tutti i risultati (primari e secondari) includendo queste covariate nei modelli per valutare la sensibilità degli effetti del trattamento; Gli effetti del trattamento "non aggiustati" stimati dalle analisi primarie (cioè aggiustati solo per i punteggi basali dell'esito) saranno confrontati con gli effetti del trattamento "aggiustati" da queste analisi secondarie (aggiustati per queste ulteriori covariate di interesse).

Analisi secondarie utilizzando tutti i punti temporali misurati: verrà condotta un'analisi secondaria delle misure ripetute utilizzando un GLMM per valutare ulteriormente e confrontare in modo più dettagliato il modo in cui le variabili dei risultati cambiano nel tempo sia all'interno che tra i gruppi nel tempo dal basale alle settimane 6 e 10. Le variabili di esito saranno il passaggio dal basale alla settimana 6 o 10. Gli effetti fissi includeranno il punteggio al basale (settimana 0), il gruppo di trattamento, il tempo (settimana 6 e settimana 10) e il gruppo di trattamento in base all'effetto di interazione temporale. Verrà incluso un effetto centrale casuale per tenere conto della variabilità tra i centri. Intercette e pendenze casuali specifiche del soggetto saranno utilizzate per tenere conto delle correlazioni in misure ripetute nel tempo. Verrà utilizzato il confronto post-hoc utilizzando un aggiustamento di Bonferroni per determinare se la variazione dell'esito rispetto al basale differisce tra i gruppi a 6 o 10 settimane.

Risposta all'analisi del trattamento: i responder sono definiti come individui che dimostrano un aumento di almeno 4 unità nella misura dell'esito primario, HVLT-R Total Trials 1-3, tra il basale e la settimana 10. Come analisi secondaria, i responder saranno definiti da una variazione di 5 unità se non ci sono differenze significative tra i gruppi basati su una variazione di 4 unità.

Analisi ad interim: gli investigatori eseguiranno un'analisi ad interim per l'esito primario utilizzando i metodi di analisi dei dati sopra descritti sul set di dati comprendente partecipanti allo studio randomizzati al 30 settembre 2018. Gli investigatori calcoleranno la potenza condizionale utilizzando: il campione di studio corrente; il massimo campione raggiungibile; un livello di significatività di α = 0,05 per testare un'ipotesi nulla unilaterale (H0: media del trattamento > media del controllo punteggio HLVT-R Total Trials alla settimana 10 dopo il controllo per i punteggi HVLT-R Total Trials al basale); e l'effetto del trattamento osservato e la statistica t associata (utilizzando i dati ottenuti finora). Utilizzando i dati disponibili al 30 settembre 2018, la differenza nelle medie aggiustate, l'errore quadratico medio e la statistica t per il test dell'effetto del trattamento saranno stimate sulla base di un adattamento del modello ANCOVA utilizzando PROC GLM in SAS.

PASS v.14 verrà utilizzato per determinare la potenza condizionale del test unilaterale per un effetto del trattamento utilizzando le stime del modello ANCOVA e una decisione di interrompere o continuare il reclutamento dell'arruolamento target (ripristinato da N=160 a N= 80 in base alle assunzioni al 30 settembre 2018).

1. Se il modello ANCOVA che utilizza il presente campione produce una statistica t significativa a un livello di significatività del 5% utilizzando un test di ipotesi unilaterale, l'arruolamento verrà interrotto a causa dell'efficacia e lo studio entrerà nella fase analitica.

2. Se il modello ANCOVA che utilizza il presente campione produce una statistica t che non è significativa al livello di significatività del 5%, allora il potere condizionale di identificare un effetto del trattamento significativo dopo aver completato l'obiettivo di arruolamento sarà calcolato in base alla statistica t osservata, la differenza nelle medie aggiustate e l'errore quadratico medio.

   1. Se il potere condizionale è pari o superiore all'80% (corrispondente a un indice di futilità ≤ 0,2) dati i dati finora emersi, il reclutamento procederà fino al raggiungimento della dimensione del campione target o alla fine del quinto anno di studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
   2. Se il potere condizionale è inferiore all'80% (indice di futilità > 0,2) rispetto ai dati emersi allora l'arruolamento verrà interrotto per mancato reclutamento al termine di questa analisi ad interim. L'effetto del trattamento osservato e la statistica t associata saranno riportati come guida per future indagini sul donepezil per problemi di memoria persistente dopo trauma cranico.

L'analisi della potenza condizionale sarà condotta utilizzando sia i punteggi HVLT-R Total Trials Raw che i punteggi T. Verrà data preferenza all'analisi della potenza condizionale basata sui punteggi T se le conclusioni differiscono.

IMPLICAZIONI, TRADUZIONE E DIFFUSIONE: I risultati di questo studio influenzeranno le pratiche di prescrizione degli operatori sanitari e contribuiranno a fornire informazioni che miglioreranno la vita delle persone con trauma cranico e delle loro famiglie. Oltre alla diffusione dei risultati finali dello studio, il team dello studio MEMRI-TBI-D diffonderà informazioni sui trattamenti basati sull'evidenza per i disturbi della memoria al pubblico dei consumatori e dei professionisti per tutto il periodo di finanziamento. Attraverso queste attività di traduzione della conoscenza, i consumatori e gli operatori sanitari riceveranno informazioni sull'efficacia di questo intervento per i disturbi persistenti della memoria post-traumatica.