Az emlékezet helyreállításának többközpontú értékelése TBI után Donepezil-lel (MEMRI-TBI-D)

HÁTTÉR: A memóriazavar a traumás agysérülés (TBI) leggyakoribb krónikus és funkcionálisan fontos következményei közé tartozik. Az alap- és klinikai kutatások azt sugallják, hogy a verbális memória tartós hiánya az agyban az acetilkolin krónikusan csökkent szintjéhez kapcsolódik. Úgy tűnik, hogy az agyban az acetilkolin szintjét növelő gyógyszerek javítják a memóriát és más kognitív problémákat, amelyeket a TBI-ben szenvedő betegek tapasztalnak. Az eddig elvégzett tanulmányok azonban nem nyújtják a legjobb gyakorlatok megállapításához szükséges bizonyítékokat. Ez a tanulmány véglegesen megállapítja, hogy a donepezil hatékonyan kezeli-e, és ha igen, milyen mértékben a funkcionálisan fontos TBI-vel kapcsolatos memóriahiány kezelésére.

VIZSGÁLAT TERVEZÉSE: A vizsgálat egy szűrővizsgálattal kezdődik. A kutatásban való részvételhez a résztvevő vagy törvényes képviselője hozzájárulását követően szűrővizsgálatokat végeznek. A látogatást követő két hét során meghatározzák a tanulmányi jogosultságot. A vizsgálati felvételi/kizárási kritériumoknak megfelelő résztvevőket véletlenszerűen (1:1) 2 gyógyszercsoport egyikébe osztják be: donepezil vagy placebo.

A résztvevőket ezután a kiindulási (kezelés előtti) látogatás során értékelik a fizikai egészség, a megismerés, a neuropszichiátriai állapot, a mindennapi működés, a közösségi részvétel, az életminőség és a gondozói értékelés alapján. A látogatás végén a résztvevők tízhetes kezelési időszakot kezdenek napi 5 mg donepezillel vagy a megfelelő placebóval.

A telefonos kapcsolatfelvételre az 1. és 2. vizsgálati hét végén kerül sor. A hívások felmérik és támogatják a résztvevők vizsgálati protokollhoz való betartását, információkat szereznek a kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokról, és minden egyéb biztonsági vagy tolerálhatósági aggályt kezelnek.

A 2. heti telefonos kapcsolatfelvételkor a vizsgálati gyógyszer kezdő adagját toleráló résztvevők napi 10 mg donepezilt vagy megfelelő placebót kapnak. A telefonos kapcsolatfelvétel 2 hetente történik a 6. vizsgálati héten az Időközi Értékelő Látogatásig, amely időpontban a fizikai egészség, a kogníció, a neuropszichiátriai állapot, a mindennapi működés, a közösségi részvétel, az életminőség és a gondozói értékelés felmérése történik.

Ezt a látogatást telefonos kapcsolatfelvétel követi a 8. tanulmányi héten és az Eredményértékelő látogatás a 10. tanulmányi héten. A látogatás során a résztvevők és a gondozók értékelik a fizikai egészséget, a megismerést, a neuropszichiátriai állapotot, a mindennapi működést, a közösségi részvételt, az életminőséget és a gondozói értékelést. Az összes 10. heti értékelés befejezése után a résztvevők és gondozóik milyen mértékben maradtak vakok a vizsgálati állapotra (az allokáció elrejtése) úgy értékelik, hogy megkérdezik, hogy szerintük donepezilt vagy placebót kaptak-e. A vizsgálati személyzet írásos véleményt is ad arról, hogy az egyes résztvevők milyen tanulmányi feltételekkel rendelkeznek.

A leállítási időszak (a vizsgálati gyógyszeres kezelés befejezése) az utolsó vizit végén kezdődik. Az egyes helyszíneken dolgozó kutatócsoportok továbbra is rendelkezésre állnak, hogy kérdéseket és/vagy aggályokat fogadjanak a résztvevőktől és/vagy gondozóktól a 4 hetes felmondási időszak alatt.

ELEMZÉSI TERV: Minden elemzés a SAS 9.4-es verziójával történik, 0,05-ös szignifikanciaszintet feltételezve, hacsak nincs másképp jelezve. Az egyes csoportok résztvevőinek leíró jellemzőit a névleges változók gyakorisága/százaléka, a folytonos változók esetén az átlag/szórás (SD) vagy mediánok/interkvartilis tartományok (IQR) segítségével összegzik. Az alanyok jellemzőinek csoportok közötti összehasonlítását khi-négyzet tesztekkel és t-próbákkal végezzük a kezelt csoportok közötti szignifikáns különbségek azonosítása érdekében.

Az elsődleges eredmény elemzése (1. cél): Az elsődleges cél érdekében ANCOVA-megközelítést alkalmaznak a hipotézis tesztelésére általános lineáris vegyes hatások modellel (GLMM); az eredményváltozó különbségét (HVLT-R Total Trials 1-3) a 10. héten a kezelési csoportok besorolása (donepezil vs. placebo) függvényében modellezzük, az alapvonal HVLT-R Total Trials 1-3 pontszáma alapján. Egy véletlenszerű középső effektus is bekerül a középpontok közötti eltérések figyelembevételére. Ha a véletlen hatás nem szignifikáns, akkor eltávolítjuk, és egy általános lineáris modellt (GLM) alkalmazunk. Ezzel a modellel a kezelési hatás vizsgálatát 5%-os szignifikanciaszinten végzik el. A szignifikáns kezelési hatás (p-érték < 0,05) azt jelzi, hogy a HVLT-R Total Trials 1-3 kimenetele a 10. héten szignifikánsan különbözik a kezelési csoportok között, miután a kiindulási HVLT-R Total Trials 1-3 pontszámát ellenőriztük. Az egyes csoportok 10. héten kiigazított átlagpontszámát és a 10. héten a kimeneti pontszámok átlagos különbségét 95%-os konfidenciaintervallumokkal becsülik meg és számszerűsítik.

Elsődleges kezelési szándék versus másodlagos protokollonkénti elemzések: Ebben a vizsgálatban két elemzési vizsgálati populációt veszünk figyelembe: egy módosított kezelési szándékú (mITT) populációt és egy klinikailag értékelhető populációt. Az mITT mintán végzett analízis elsődleges analízisnek minősül, és minden olyan személyre kiterjed, akit a randomizált csoportbeosztás szerint randomizáltak, és az alaplátogatáson (0. vizsgálati hét) kitöltötték a HVLT-R 1. űrlapot, és legalább egy adag tanulmányozza a gyógyszeres kezelést, és figyelmen kívül hagyja a protokolltól való eltéréseket, az elvonást és a kezelés be nem tartását. A klinikailag értékelhető populáció egy másodlagos elemzés lesz, és protokollonkénti populációnak nevezzük. A protokollonkénti populációba való felvételhez legalább 8 hetes kettős-vak vizsgálati kezelésre, az eredménylátogatás elsődleges kimenetelére vonatkozó adatokra, a visszaküldött buborékcsomagolásokon mért kapszulák számának megfelelően legalább 80%-os kezelési adherenciára, valamint a protokoll jelentősebb megszegésére. .

A másodlagos eredmények elemzése (2. és 3. cél): A 2. és 3. vizsgálati cél szempontjából releváns másodlagos eredmények 5 csoportba vannak rendezve: fizikai, kognitív, neuropszichiátriai, funkcionális és gondozói. Ugyanazt az ANCOVA modellezési stratégiát, amelyet az elsődleges kimenetelnél alkalmaztunk, a 10. héten minden másodlagos kimenetelre vonatkozó kezelési hatások tesztelésére, a kapcsolódó kiindulási értékhez igazítva. Több hipotézis tesztelési stratégiát alkalmaznak a teljesítmény maximalizálására, miközben az I. típusú hibaarányt szabályozzák. Pontosabban, az egynél több kimenetelből álló kategóriákon belül (kognitív, neuropszichiátriai és funkcionális) a hipotézisek szerinti hibaarányokat a Tukey-, Ciminera- és Heyse-módszerrel (TCH) kell kiigazítani több kimenetel esetén. Ha a teljesítmény nem éri el a 80%-ot a TCH beállítással, adatcsökkentési módszereket (pl. akkumulátorcsökkentés) alkalmaznak. Ha az akkumulátor csökkenése nem eredményezi a kívánt csökkentett számú eredményt a 80%-os teljesítmény eléréséhez, akkor a rendszer egy összetett eredményt hoz létre az alapvető összetevők elemzésével vagy a rang-összeg-globális teszttel.

Az elsődleges és másodlagos eredmények kovariánsokhoz igazított másodlagos elemzése: Számos további érdekes kovariáns létezik, beleértve az életkort, a TBI súlyosságát, a sérülés óta eltelt időt, az érzelmi szorongást, a komorbid neuropszichiátriai tüneteket, a szerhasználattal kapcsolatos rendellenességek előzményeit, a jelenlegi szerhasználatot és a jelenlegi gyógyszereket. Valamennyi eredmény (elsődleges és másodlagos) másodlagos elemzését elvégzik, beleértve ezeket a kovariánsokat a modellekben, hogy értékeljék a kezelési hatások érzékenységét; Az elsődleges elemzésekből becsült „kiigazítatlan” kezelési hatásokat (azaz csak az eredmény alapvonali pontszámaihoz igazítva) összehasonlítjuk az ezen másodlagos elemzésekből származó „korrigált” kezelési hatásokkal (ezekkel a további érdeklődésre számot tartó kovariánsokkal kiigazítva).

Másodlagos elemzések az összes mért időpontot használva: Egy GLMM-t használó másodlagos ismételt mérési elemzést végeznek annak érdekében, hogy részletesebben felmérjék és összehasonlítsák az eredményváltozók időbeli változását mind a csoportokon belül, mind a csoportok között, az idő múlásával az alapvonaltól a 6. és 10. hétig. Az eredményváltozó a kiindulási értékről a 6. vagy 10. hétre történő változás lesz. A rögzített hatások közé tartozik az alapvonal (0. hét) pontszám, a kezelési csoport, az idő (6. hét és a 10. hét), valamint a kezelési csoport idő szerinti interakciós hatása. A központok közötti variabilitás figyelembevétele érdekében egy véletlenszerű középpont-effektus kerül bele. A tárgyspecifikus véletlenszerű metszéspontokat és meredekségeket használjuk az ismételt mérések időbeli korrelációinak figyelembevételére. A Bonferroni-korrekciót alkalmazó post-hoc összehasonlítást használjuk annak meghatározására, hogy az eredmény változása az alapvonalhoz képest eltér-e a csoportok között a 6. vagy a 10. héten.

A kezelésre adott válaszelemzés: A válaszadók olyan személyek, akiknél az elsődleges kimenetel mérőszáma, a HVLT-R Total Trials 1-3, legalább 4 egységgel nőtt a kiindulási érték és a 10. hét között. Másodlagos elemzésként a válaszadókat 5 egységnyi változással határozzuk meg, ha 4 egységnyi változás alapján nincs szignifikáns különbség a csoportok között.

Időközi elemzés: A vizsgálók időközi elemzést végeznek az elsődleges eredményre vonatkozóan a fent leírt adatelemzési módszerekkel a 2018. szeptember 30-án randomizált vizsgálati résztvevőket tartalmazó adatkészleten. A vizsgálók a feltételes teljesítményt a következők felhasználásával számítják ki: az aktuális vizsgálati minta; az elérhető maximális minta; α = 0,05 szignifikanciaszint az egyoldalú nullhipotézis teszteléséhez (H0: kezelési átlag > kontroll átlag HLVT-R összvizsgálati pontszám a 10. héten a kiindulási HVLT-R összvizsgálati pontszámok kontrollja után); valamint a megfigyelt kezelési hatás és a kapcsolódó t-statisztika (az eddigi adatok felhasználásával). A 2018. szeptember 30-án rendelkezésre álló adatok felhasználásával a korrigált átlagok különbségét, az átlagos négyzethibát és a kezelési hatás vizsgálatához szükséges t-statisztikát egy ANCOVA-modellillesztés alapján becsülik meg a PROC GLM SAS-ban.

A PASS v.14 segítségével meghatározzuk a kezelési hatás egyoldalú tesztjének feltételes erejét az ANCOVA-modell becslései és a célfelvétel toborzásának leállítása vagy folytatása (visszaállítás N=160-ról N= értékre) felhasználásával. 80 2018. szeptember 30-i felvétel alapján).

1. Ha a jelen mintát használó ANCOVA-modell 5%-os szignifikanciaszinten szignifikáns t-statisztikát ad egy egyoldalú hipotézis teszttel, akkor a beiratkozás a hatékonyság miatt leáll, és a vizsgálat az analitikus fázisba lép.

2. Ha a jelen mintát használó ANCOVA-modell olyan t-statisztikát ad, amely 5%-os szignifikanciaszinten nem szignifikáns, akkor a szignifikáns kezelési hatás azonosításának feltételes ereje a felvételi cél teljesítése után a megfigyelt t-statisztika alapján kerül kiszámításra, a korrigált átlagok különbsége és az átlagos négyzetes hiba.

   1. Ha az eddig feltárt adatok alapján a feltételes hatvány 80% vagy magasabb (ez a hiábavalósági indexnek felel meg ≤ 0,2), akkor a toborzás a célmintaszám eléréséig, vagy az 5. tanulmányi év végéig folytatódik, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
   2. Ha a feltárt adatok alapján a feltételes teljesítmény kevesebb, mint 80% (haszonossági index > 0,2), akkor az időközi elemzés végén a beiratkozás a sikertelen toborzás miatt leáll. A megfigyelt kezelési hatás és a kapcsolódó t-statisztikák útmutatóként szolgálnak a donepezil TBI utáni tartós memóriaproblémák jövőbeni vizsgálatához.

A feltételes teljesítményelemzés a HVLT-R Total Trials Raw pontszámok és a T-pontszámok felhasználásával történik. Ha a következtetések eltérnek, előnyben részesítjük a T-pontszámokon alapuló feltételes hatványelemzést.

KÖVETKEZTETÉSEK, FORDÍTÁS ÉS TERJESZTÉS: A tanulmány eredményei befolyásolják az egészségügyi szolgáltatók felírásának gyakorlatát, és olyan információkkal járulnak hozzá, amelyek javítják a TBI-s betegek és családjaik életét. A végső vizsgálati eredmények terjesztésén túl a MEMRI-TBI-D tanulmányi csoport a finanszírozási időszak során a memóriazavarok bizonyítékokon alapuló kezeléseiről szóló információkat terjeszt a fogyasztói és a szakmai közönség körében. Ezen tudásfordítási tevékenységek révén a fogyasztók és az egészségügyi szolgáltatók tájékoztatást kapnak a beavatkozás hatékonyságáról a tartós poszttraumás memóriazavarok esetén.