Muistin korjaamisen monikeskusarvio TBI:n jälkeen Donepezililla (MEMRI-TBI-D)

TAUSTA: Muistivajeet ovat traumaattisen aivovaurion (TBI) yleisimpiä kroonisia ja toiminnallisesti tärkeimpiä seurauksia. Perustutkimukset ja kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että jatkuvat sanallisen muistin puutteet liittyvät kroonisesti alentuneisiin asetyylikoliinitasoihin aivoissa. Lääkkeet, jotka lisäävät asetyylikoliinin määrää aivoissa, näyttävät parantavan muistia ja muita TBI-potilaiden kokemia kognitiivisia ongelmia. Tähän mennessä tehdyt tutkimukset eivät kuitenkaan tarjoa riittävää näyttöä parhaiden käytäntöjen luomiseksi. Tämä tutkimus selvittää lopullisesti, onko donepetsiili tehokas hoito toiminnallisesti tärkeälle TBI:hen liittyvälle muistivajeelle ja missä määrin.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU: Tutkimus alkaa seulontakäynnillä. Kun osallistujalta tai hänen laillisesti valtuuttamalta edustajalta on saatu suostumus tutkimukseen osallistumiseen, suoritetaan seulontaarvioinnit. Vierailua seuraavien kahden viikon aikana tutkintojen kelpoisuus määritetään. Osallistujat, jotka täyttävät tutkimuksen mukaanotto/poissulkemiskriteerit, jaetaan satunnaisesti (1:1) yhteen kahdesta lääkeryhmästä: donepetsiili tai lumelääke.

Tämän jälkeen osallistujat arvioidaan lähtötilanteessa (esihoito) käyttämällä arvioita fyysisestä terveydestä, kognitiokyvystä, neuropsykiatrisesta tilasta, jokapäiväisestä toiminnasta, yhteisön osallistumisesta, elämänlaadusta ja hoitajan arvioinnista. Tämän käynnin päätteeksi osallistujat aloittavat kymmenen viikon hoitojakson joko donepetsiilillä 5 mg päivässä tai vastaavalla lumelääkkeellä.

Puhelinyhteys tapahtuu tutkimusviikon 1 ja 2 lopussa. Puheluissa arvioidaan ja tuetaan osallistujien noudattamista tutkimussuunnitelmassa, hankitaan tietoa hoitoon liittyvistä sivuvaikutuksista ja käsitellään muita turvallisuus- tai siedettävyysongelmia.

Viikon 2 puhelinkontaktissa osallistujat, jotka sietävät tutkimuslääkityksen aloitusannoksen, siirtyvät donepetsiiliin 10 mg päivässä tai vastaavaan lumelääkkeeseen. Puhelinkontakteja tapahtuu 2 viikon välein opiskeluviikolla 6 olevaan Väliarviointikäyntiin saakka, jolloin tehdään fyysisen terveyden, kognition, neuropsykiatrisen tilan, arjen toiminnan, yhteisön osallistumisen, elämänlaadun ja hoitajan arvioinnit.

Tätä vierailua seuraa puhelinyhteys opintoviikolla 8 ja lopputulosten arviointikäynti opiskeluviikolla 10. Vierailulla osallistujat ja omaishoitajat suorittavat arvioinnit fyysisestä terveydestä, kognitiokyvystä, neuropsykiatrisesta tilasta, jokapäiväisestä toiminnasta, yhteisön osallistumisesta, elämänlaadusta ja hoitajan arvioinnista. Kun kaikki viikon 10 arvioinnit on suoritettu, se, missä määrin osallistujat ja heidän omaishoitajansa pysyivät sokeutuneena tutkimuksen olosuhteille (allokoinnin piilottaminen), arvioidaan tiedustelemalla, uskovatko he saaneensa donepetsiiliä tai lumelääkettä. Opintohenkilöstö antaa myös kirjallisen lausunnon opiskelutilanteesta, johon kukin osallistuja on määrätty.

Keskeytysjakso (tutkimuslääkityksen lopettaminen) alkaa viimeisen käynnin päätyttyä. Jokaisen paikan tutkimusryhmät ovat edelleen käytettävissä ottamaan vastaan ​​kysymyksiä ja/tai huolenaiheita osallistujilta ja/tai hoitajilta 4 viikon keskeytysjakson aikana.

ANALYYTTINEN SUUNNITELMA: Kaikki analyysit suoritetaan käyttäen SAS v.9.4:ää oletuksena merkitsevyystasoksi 0,05, ellei toisin mainita. Kunkin ryhmän osallistujien kuvailevat ominaisuudet tehdään yhteenveto käyttäen frekvenssilukuja/prosentteja nimellismuuttujille ja keskiarvoja/standardipoikkeamia (SD) tai mediaaneja/neljännesalueita (IQR) jatkuville muuttujille. Koehenkilöiden ominaisuuksien vertailu ryhmien välillä suoritetaan khin neliötesteillä ja t-testeillä merkittävien erojen tunnistamiseksi hoitoryhmien välillä.

Ensisijaisen tuloksen analyysi (tavoite 1): Ensisijaista tavoitetta varten ANCOVA-lähestymistapaa käytetään hypoteesin testaamiseen yleisellä lineaarisella sekavaikutusmallilla (GLMM); ero tulosmuuttujassa (HVLT-R-kokonaistutkimukset 1-3) viikolla 10 mallinnetaan hoitoryhmäjaon funktiona (donepetsiili vs. lumelääke), jota kontrolloidaan HVLT-R-kokonaiskokeiden 1-3 pistemäärän perusteella. Myös satunnainen keskusvaikutelma otetaan huomioon keskusvaihteluiden välillä. Jos satunnainen vaikutus ei ole merkittävä, se poistetaan ja yleinen lineaarinen malli (GLM) sovitetaan. Tätä mallia käyttämällä hoidon vaikutuksen testi suoritetaan 5 %:n merkitsevyystasolla. Merkittävä hoitovaikutus (p-arvo < 0,05) osoittaa, että HVLT-R-kokonaiskokeiden 1-3 tulos viikolla 10 eroaa merkittävästi hoitoryhmien välillä sen jälkeen, kun lähtötason HVLT-R-kokonaistutkimusten 1-3 pistemäärä oli kontrolloitu. Muokattu keskimääräinen pistemäärä viikolla 10 kullakin ryhmällä ja keskimääräinen ero tulospisteissä viikolla 10 arvioidaan ja kvantifioidaan 95 %:n luottamusvälillä.

Ensisijainen hoitoaihe vs. toissijaiset protokollakohtaiset analyysit: Tässä tutkimuksessa tarkastellaan kahta analyysitutkimuspopulaatiota: modifioitua hoitoaikeutta (mITT) ja kliinisesti arvioitavaa populaatiota. mITT-näytteen analyysiä pidetään ensisijaisena analyysinä, ja se sisältää kaikki henkilöt, jotka satunnaistettiin satunnaistetun ryhmätehtävän mukaan ja täyttivät HVLT-R-lomakkeen 1 peruskäynnillä (tutkimusviikko 0) ja ottivat vähintään yhden annoksen tutkia lääkitystä ja jättää huomiotta protokollapoikkeamat, vetäytymisen ja hoitoon sitoutumatta jättämisen. Kliinisesti arvioitava populaatio on toissijainen analyysi, ja sitä kutsutaan protokollakohtaiseksi populaatioksi. Protokollakohtaiseen populaatioon sisällyttäminen edellyttää vähintään 8 viikon kaksoissokkotutkimuksen hoitoa, tietoja tuloskäynnin primäärituloksista, vähintään 80 %:n hoitoon sitoutumista palautettujen läpipainopakkausten kapselimäärän perusteella, eikä merkittäviä protokollan rikkomuksia. .

Toissijaisten tulosten analyysi (tavoitteet 2 ja 3): Tutkimustavoitteen 2 ja 3 kannalta merkitykselliset toissijaiset tulokset on järjestetty viiteen ryhmään: fyysinen, kognitiivinen, neuropsykiatrinen, toiminnallinen ja omaishoitaja. Samaa ANCOVA-mallinnusstrategiaa, jota käytettiin ensisijaiseen tulokseen, käytetään hoidon vaikutusten testaamiseen jokaisessa toissijaisessa tuloksessa viikolla 10, mukautettuna siihen liittyvään lähtötilanteeseen. Usean hypoteesin testausstrategiaa käytetään tehon maksimoimiseksi samalla kun tyypin I virhesuhdetta ohjataan. Erityisesti luokissa, jotka koostuvat useammasta kuin yhdestä tuloksesta (kognitiivinen, neuropsykiatrinen ja toiminnallinen) hypoteesikohtaisia ​​virhetasoja korjataan käyttämällä Tukeyn, Cimineran ja Heysen (TCH) mukautusmenetelmää useiden tulosten osalta. Jos teho ei saavuta 80 %:a käyttämällä TCH-säätöä, käytetään tiedonvähennysmenetelmiä (esim. akun pienennys). Jos akun vähentäminen ei tuota haluttua vähentynyttä tulosten määrää 80 % tehon saavuttamiseksi, yhdistelmätulos kehitetään joko pääkomponenttianalyysillä tai rank-sum-global -testillä.

Ensisijaisten ja toissijaisten tulosten toissijaiset analyysit, jotka on mukautettu kovariaatteihin: On olemassa useita kiinnostavia lisämuuttujia, mukaan lukien ikä, TBI:n vakavuus, vamman jälkeen kulunut aika, emotionaalinen ahdistus, samanaikaiset neuropsykiatriset oireet, päihteiden käytön häiriöhistoria, nykyinen aineiden käyttö ja nykyiset lääkkeet. Toissijaiset analyysit kaikista tuloksista (ensisijainen ja toissijainen) tehdään mukaan lukien nämä kovariaatit malleissa hoidon vaikutusten herkkyyden arvioimiseksi; "Säätämättömiä" hoitovaikutuksia, jotka on arvioitu primaarisista analyyseistä (ts. vain tulosten peruspistemäärillä mukautettuja) verrataan näiden toissijaisten analyysien "oikaistuihin" hoitovaikutuksiin (oikaistu näillä kiinnostavilla lisäkovariaatteilla).

Toissijaiset analyysit, joissa käytetään kaikkia mitattuja aikapisteitä: Toissijainen toistettujen mittausten analyysi GLMM:n avulla arvioidaan ja verrataan tarkemmin, kuinka tulosmuuttujat muuttuvat ajan kuluessa sekä ryhmien sisällä että niiden välillä yksityiskohtaisemmin ajan kuluessa lähtötasosta viikkoihin 6 ja 10. Tulosmuuttujat ovat muutos lähtötilanteesta joko viikkoon 6 tai 10. Kiinteät vaikutukset sisältävät lähtötilanteen (viikko 0) pisteet, hoitoryhmän, ajan (viikko 6 ja viikko 10) ja hoitoryhmän vuorovaikutusvaikutuksen ajan mukaan. Satunnainen keskusvaikutus otetaan huomioon keskusten välisen vaihtelun huomioon ottamiseksi. Kohdekohtaisia ​​satunnaisia ​​leikkauspisteitä ja kulmat käytetään korrelaatioiden huomioon ottamiseksi toistuvissa mittauksissa ajan kuluessa. Post hoc -vertailua käyttäen Bonferroni-säätöä käytetään sen määrittämiseen, eroaako tulos lähtötasosta ryhmien välillä joko 6 viikon tai 10 viikon kohdalla.

Hoitovasteanalyysi: Responderiksi määritellään henkilöt, joilla on vähintään 4 yksikön lisäys ensisijaisessa tulosmittauksessa, HVLT-R Total Trials 1-3, lähtötilanteen ja viikon 10 välillä. Toissijaisena analyysinä vastaajat määritellään 5 yksikön muutoksella, jos ryhmien välillä ei ole merkittäviä eroja 4 yksikön muutoksen perusteella.

Välianalyysi: Tutkijat suorittavat välianalyysin ensisijaiselle tulokselle käyttämällä edellä kuvattuja data-analyysimenetelmiä aineistolle, joka sisältää tutkimuksen osallistujat, jotka on satunnaistettu 30.9.2018 alkaen. Tutkijat laskevat ehdollisen tehon käyttämällä: nykyistä tutkimusnäytettä; suurin mahdollinen näyte; merkitsevyystaso α = 0,05 yksipuolisen nollahypoteesin testaamiseksi (H0: hoidon keskiarvo > kontrollikeskiarvo HLVT-R-kokonaistutkimusten pisteet viikolla 10 sen jälkeen, kun lähtötason HVLT-R-kokonaistutkimusten pisteet oli kontrolloitu); ja havaittu hoitovaikutus ja siihen liittyvä t-tilasto (käyttäen tähän mennessä saatuja tietoja). Käyttämällä 30. syyskuuta 2018 saatavilla olevia tietoja, korjattujen keskiarvojen, keskimääräisen neliövirheen ja t-tilaston ero hoidon vaikutuksen testissä arvioidaan perustuen ANCOVA-mallisovitukseen käyttämällä PROC GLM:ää SAS:ssa.

PASS v.14:ää käytetään määrittämään hoitovaikutuksen yksipuolisen testin ehdollinen teho käyttämällä ANCOVA-mallin arvioita ja päätöstä joko lopettaa tai jatkaa kohderekisteröinnin rekrytointia (nollaus arvosta N=160 arvoon N= 80 perustuen rekrytointiin 30.9.2018).

1. Jos tätä näytettä käyttävä ANCOVA-malli tuottaa t-tilaston, joka on merkitsevä 5 %:n merkitsevyystasolla käyttämällä yksipuolista hypoteesitestiä, ilmoittautuminen keskeytetään tehokkuuden vuoksi ja tutkimus siirtyy analyyttiseen vaiheeseen.

2. Jos tätä näytettä käyttävä ANCOVA-malli tuottaa t-tilaston, joka ei ole merkitsevä 5 %:n merkitsevyystasolla, ehdollinen teho merkittävän hoitovaikutuksen tunnistamiseksi ilmoittautumistavoitteen saavuttamisen jälkeen lasketaan havaitun t-tilaston perusteella, säädettyjen keskiarvojen ero ja keskimääräinen neliövirhe.

   1. Jos ehdollinen teho on 80 % tai suurempi (vastaa turhaindeksiä ≤ 0,2) tähän mennessä tulleilla tiedoilla, rekrytointia jatketaan, kunnes tavoiteotoskoko on saavutettu tai opintovuoden 5 loppuun sen mukaan, kumpi tulee ensin.
   2. Jos ehdollinen teho on alle 80 % (hyötyindeksi > 0,2) saatujen tietojen perusteella, ilmoittautuminen keskeytyy epäonnistuneen rekrytoinnin vuoksi tämän välianalyysin lopussa. Havaittu hoidon vaikutus ja siihen liittyvät t-tilastot raportoidaan oppaana tuleville donepetsiilin tutkimuksille pysyvien muistiongelmien varalta TBI:n jälkeen.

Ehdollinen tehoanalyysi suoritetaan käyttämällä sekä HVLT-R Total Trials Raw -pisteitä että T-pisteitä. Etusija annetaan T-pisteisiin perustuva ehdollinen tehoanalyysi, jos johtopäätökset poikkeavat toisistaan.

VAIKUTUKSET, KÄÄNTÄMINEN JA LEVITÄMINEN: Tämän tutkimuksen havainnot vaikuttavat terveydenhuollon tarjoajien määräämiskäytäntöihin ja tarjoavat tietoa, joka parantaa TBI-potilaiden ja heidän perheidensä elämää. Lopullisten tutkimustulosten levittämisen lisäksi MEMRI-TBI-D -tutkimustiimi jakaa tietoa näyttöön perustuvista muistin vajaatoiminnan hoidoista kuluttaja- ja ammattiyleisölle koko rahoituskauden ajan. Näiden tietämyksen käännöstoimintojen avulla kuluttajat ja terveydenhuollon tarjoajat saavat tietoa tämän toimenpiteen tehokkuudesta jatkuvien posttraumaattisten muistihäiriöiden hoidossa.