Multizentrische Bewertung der Gedächtnissanierung nach SHT mit Donepezil (MEMRI-TBI-D)

HINTERGRUND: Gedächtnisdefizite gehören zu den häufigsten chronischen und funktionell wichtigen Folgen eines Schädel-Hirn-Traumas (SHT). Grundlegende und klinische Forschungsstudien deuten darauf hin, dass anhaltende Defizite im verbalen Gedächtnis mit chronisch reduzierten Acetylcholinspiegeln im Gehirn verbunden sind. Medikamente, die den Acetylcholinspiegel im Gehirn erhöhen, scheinen das Gedächtnis und andere kognitive Probleme zu verbessern, die bei Personen mit TBI auftreten. Die bisher durchgeführten Studien liefern jedoch nicht das Evidenzniveau, das für die Etablierung bewährter Verfahren erforderlich ist. Diese Studie wird definitiv feststellen, ob und inwieweit Donepezil eine wirksame Behandlung für funktionell wichtige SHT-bedingte Gedächtnisdefizite ist.

STUDIENDESIGN: Die Studie beginnt mit einem Screening-Besuch. Nachdem die Zustimmung zur Teilnahme an der Forschung vom Teilnehmer oder seinem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt wurde, werden Screening-Bewertungen durchgeführt. In den zwei Wochen nach diesem Besuch wird die Eignung für das Studium festgestellt. Teilnehmer, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, werden nach dem Zufallsprinzip (1:1) 1 von 2 Wirkstoffgruppen zugeteilt: Donepezil oder Placebo.

Die Teilnehmer werden dann beim Baseline-Besuch (vor der Behandlung) anhand von Beurteilungen der körperlichen Gesundheit, der Kognition, des neuropsychiatrischen Status, der Alltagsfunktion, der Teilnahme an der Gemeinschaft, der Lebensqualität und der Beurteilung der Pflegekraft bewertet. Am Ende dieses Besuchs beginnen die Teilnehmer eine zehnwöchige Behandlungsphase mit entweder 5 mg Donepezil täglich oder einem passenden Placebo.

Der telefonische Kontakt findet am Ende der Studienwochen 1 und 2 statt. Anrufe werden die Einhaltung des Studienprotokolls durch die Teilnehmer bewerten und unterstützen, Informationen zu behandlungsbedingten Nebenwirkungen einholen und andere Sicherheits- oder Verträglichkeitsbedenken ansprechen.

Beim telefonischen Kontakt in Woche 2 werden die Teilnehmer, die die Anfangsdosis der Studienmedikation vertragen, auf Donepezil 10 mg täglich oder ein entsprechendes Placebo umgestellt. Telefonkontakte finden alle 2 Wochen bis zum Zwischenbeurteilungsbesuch in Studienwoche 6 statt, zu diesem Zeitpunkt werden Beurteilungen der körperlichen Gesundheit, der Kognition, des neuropsychiatrischen Status, der Alltagsfunktion, der Teilnahme an der Gemeinschaft, der Lebensqualität und der Beurteilung der Pflegekraft durchgeführt.

Auf diesen Besuch folgt ein Telefonkontakt in Studienwoche 8 und der Ergebnisbewertungsbesuch in Studienwoche 10. Bei diesem Besuch führen die Teilnehmer und Betreuer eine Bewertung der körperlichen Gesundheit, der Kognition, des neuropsychiatrischen Status, der Alltagsfunktion, der Teilnahme an der Gemeinschaft, der Lebensqualität und der Beurteilung der Betreuer durch. Nach Abschluss aller Beurteilungen in Woche 10 wird das Ausmaß, in dem die Teilnehmer und ihre Betreuer hinsichtlich des Studienzustands verblindet blieben (Verbergung der Zuordnung), bewertet, indem sie gefragt werden, ob sie glauben, Donepezil oder Placebo erhalten zu haben. Das Studienpersonal wird auch eine schriftliche Stellungnahme zu den Studienbedingungen abgeben, denen jeder Teilnehmer zugeordnet wurde.

Die Unterbrechungsphase (Abbruch der Studienmedikation) beginnt mit Abschluss des letzten Besuchs. Die Studienteams an jedem Standort stehen während der 4-wöchigen Unterbrechungsphase weiterhin für Fragen und/oder Bedenken von Teilnehmern und/oder Betreuern zur Verfügung.

ANALYSEPLAN: Alle Analysen werden unter Verwendung von SAS v.9.4 unter Annahme eines Signifikanzniveaus von 0,05 durchgeführt, sofern nicht anders angegeben. Beschreibende Merkmale der Teilnehmer in jeder Gruppe werden unter Verwendung von Häufigkeitszählungen/Prozentsätzen für nominale Variablen und Mittelwerten/Standardabweichungen (SDs) oder Medianen/Interquartilsbereichen (IQRs) für kontinuierliche Variablen zusammengefasst. Vergleiche der Subjektmerkmale zwischen den Gruppen werden unter Verwendung von Chi-Quadrat-Tests und t-Tests durchgeführt, um signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zu identifizieren.

Analyse des primären Ergebnisses (Ziel 1): Für das primäre Ziel wird ein ANCOVA-Ansatz verwendet, um die Hypothese mit einem General Linear Mixed Effects Model (GLMM) zu testen; Der Unterschied in der Ergebnisvariablen (HVLT-R Total Trials 1-3) in Woche 10 wird als Funktion der Behandlungsgruppenzuordnung (Donepezil vs. Placebo) modelliert, kontrolliert für den HVLT-R Total Trials 1-3 Score. Ein zufälliger Mitteneffekt wird ebenfalls enthalten sein, um Abweichungen zwischen den Mitten zu berücksichtigen. Wenn der Zufallseffekt nicht signifikant ist, wird er entfernt und ein allgemeines lineares Modell (GLM) wird angepasst. Unter Verwendung dieses Modells wird ein Test des Behandlungseffekts auf einem Signifikanzniveau von 5 % durchgeführt. Ein signifikanter Behandlungseffekt (p-Wert < 0,05) weist darauf hin, dass sich das Ergebnis HVLT-R Total Trials 1-3 in Woche 10 signifikant zwischen den Behandlungsgruppen unterscheidet, nach Kontrolle des HVLT-R Total Trials 1-3 Scores zu Studienbeginn. Der angepasste Mittelwert in Woche 10 für jede Gruppe und die mittlere Differenz der Ergebniswerte in Woche 10 werden geschätzt und mit 95 %-Konfidenzintervallen quantifiziert.

Primäre Intent-to-Treat- im Vergleich zu sekundären Per-Protocol-Analysen: In dieser Studie werden zwei Analysestudienpopulationen berücksichtigt: eine modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population und eine klinisch auswertbare Population. Die Analyse der mITT-Probe gilt als Primäranalyse und schließt jede Person ein, die gemäß der randomisierten Gruppenzuordnung randomisiert wurde und beim Baseline-Besuch (Studienwoche 0) das HVLT-R-Formular 1 ausgefüllt und mindestens eine Dosis eingenommen hat Studienmedikation und ignoriert Protokollabweichungen, Entzug und Nichteinhaltung der Behandlung. Die klinisch auswertbare Population ist eine Sekundäranalyse und wird als Per-Protokoll-Population bezeichnet. Die Aufnahme in die Per-Protocol-Population erfordert eine mindestens 8-wöchige doppelblinde Studienbehandlung, Daten zu den primären Ergebnissen beim Outcome-Besuch, mindestens 80 % Therapietreue, wie anhand der Anzahl der Kapseln auf zurückgegebenen Blisterpackungen bestimmt, und keine größeren Protokollverstöße .

Analyse sekundärer Endpunkte (Ziele 2 und 3): Die sekundären Endpunkte, die für die Studienziele 2 und 3 relevant sind, werden in 5 Gruppen eingeteilt: Körperlich, Kognitiv, Neuropsychiatrisch, Funktionell und Betreuer. Dieselbe ANCOVA-Modellierungsstrategie, die für das primäre Ergebnis verwendet wird, wird verwendet, um die Behandlungseffekte auf jedes sekundäre Ergebnis in Woche 10 zu testen, angepasst an die zugehörige Baseline-Messung. Eine Teststrategie mit mehreren Hypothesen wird verwendet, um die Leistung zu maximieren, während die Fehlerrate 1. Art kontrolliert wird. Insbesondere innerhalb der Kategorien, die aus mehr als einem Ergebnis bestehen (kognitiv, neuropsychiatrisch und funktionell), werden die hypothesenweisen Fehlerraten unter Verwendung der Anpassungsmethode Tukey, Ciminera und Heyse (TCH) für mehrere Ergebnisse angepasst. Wenn die Leistung unter Verwendung der TCH-Anpassung nicht 80 % erreicht, werden Datenreduktionsverfahren (z. B. Batteriereduktion) eingesetzt. Wenn die Batteriereduzierung nicht zu einer gewünschten reduzierten Anzahl von Ergebnissen führt, um eine Leistung von 80 % zu erreichen, wird ein zusammengesetztes Ergebnis entweder unter Verwendung der Hauptkomponentenanalyse oder des Rangsummen-Global-Tests entwickelt.

Sekundäre Analysen der primären und sekundären Ergebnisse, angepasst an Kovariaten: Es gibt eine Reihe zusätzlicher Kovariaten von Interesse, darunter Alter, Schweregrad des SHT, Zeit seit der Verletzung, emotionale Belastung, komorbide neuropsychiatrische Symptome, Vorgeschichte von Substanzgebrauchsstörungen, aktueller Substanzkonsum und aktuelle Medikamente. Sekundäranalysen aller Ergebnisse (primär und sekundär) werden durchgeführt, einschließlich dieser Kovariaten in den Modellen, um die Sensitivität der Behandlungseffekte zu bewerten; Aus den Primäranalysen geschätzte „nicht angepasste“ Behandlungseffekte (d. h. nur um die Ausgangswerte des Ergebnisses angepasst) werden mit den „angepassten“ Behandlungseffekten aus diesen Sekundäranalysen (angepasst um diese zusätzlichen interessierenden Kovariaten) verglichen.

Sekundäre Analysen unter Verwendung aller gemessenen Zeitpunkte: Eine sekundäre Analyse wiederholter Messungen unter Verwendung eines GLMM wird durchgeführt, um weiter zu bewerten und zu vergleichen, wie sich die Ergebnisvariablen im Laufe der Zeit sowohl innerhalb als auch zwischen den Gruppen im Laufe der Zeit von der Baseline bis zu den Wochen 6 und 10 detaillierter ändern. Die Ergebnisvariablen sind die Veränderung von der Baseline zu Woche 6 oder 10. Feste Wirkungen umfassen den Ausgangswert (Woche 0), die Behandlungsgruppe, die Zeit (Woche 6 und Woche 10) und die Interaktionswirkung der Behandlungsgruppe nach Zeit. Ein Zufallszentrumseffekt wird eingeschlossen, um die Variabilität zwischen den Zentren zu berücksichtigen. Subjektspezifische zufällige Schnittpunkte und Steigungen werden verwendet, um Korrelationen in wiederholten Messungen über die Zeit zu berücksichtigen. Ein Post-hoc-Vergleich unter Verwendung einer Bonferroni-Anpassung wird verwendet, um zu bestimmen, ob sich die Veränderung des Ergebnisses gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Gruppen nach 6 Wochen oder 10 Wochen unterscheidet.

Analyse des Ansprechens auf die Behandlung: Responder sind definiert als Personen, die einen Anstieg um mindestens 4 Einheiten beim primären Ergebnismaß, HVLT-R Total Trials 1-3, zwischen Baseline und Woche 10 zeigen. Als sekundäre Analyse werden Responder durch eine 5-Einheiten-Änderung definiert, wenn es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen basierend auf einer 4-Einheiten-Änderung gibt.

Zwischenanalyse: Die Prüfärzte werden eine Zwischenanalyse für den primären Endpunkt unter Verwendung der oben beschriebenen Datenanalysemethoden an dem Datensatz durchführen, der Studienteilnehmer umfasst, die zum 30. September 2018 randomisiert wurden. Die Ermittler berechnen die bedingte Trennschärfe unter Verwendung von: der aktuellen Studienstichprobe; die maximal erreichbare Stichprobe; ein Signifikanzniveau von α = 0,05 für das Testen einer einseitigen Nullhypothese (H0: Mittelwert der Behandlung > mittlerer HLVT-R-Gesamtstudienwert der Kontrolle in Woche 10 nach Kontrolle der HVLT-R-Gesamtstudienwerte zu Studienbeginn); und der beobachtete Behandlungseffekt und die zugehörige t-Statistik (unter Verwendung der bisher erhaltenen Daten). Unter Verwendung der zum 30. September 2018 verfügbaren Daten werden die Differenz der angepassten Mittel, der mittlere quadratische Fehler und die t-Statistik für den Test des Behandlungseffekts auf der Grundlage einer ANCOVA-Modellanpassung unter Verwendung von PROC GLM in SAS geschätzt.

PASS v.14 wird verwendet, um die bedingte Aussagekraft des einseitigen Tests für einen Behandlungseffekt unter Verwendung der Schätzungen aus dem ANCOVA-Modell und einer Entscheidung, die Rekrutierung entweder zu stoppen oder fortzusetzen, der Zielrekrutierung zu bestimmen (Zurücksetzen von N = 160 auf N = 80 basierend auf Einstellungen zum 30. September 2018).

1. Wenn das ANCOVA-Modell unter Verwendung der vorliegenden Stichprobe eine t-Statistik ergibt, die bei einem Signifikanzniveau von 5 % unter Verwendung eines einseitigen Hypothesentests signifikant ist, wird die Aufnahme aufgrund der Wirksamkeit gestoppt und die Studie tritt in die Analysephase ein.

2. Wenn das ANCOVA-Modell unter Verwendung der vorliegenden Stichprobe eine t-Statistik ergibt, die auf dem Signifikanzniveau von 5 % nicht signifikant ist, wird die bedingte Aussagekraft zur Identifizierung eines signifikanten Behandlungseffekts nach Abschluss des Aufnahmeziels auf der Grundlage der beobachteten t-Statistik berechnet. die Differenz der angepassten Mittel und der mittlere quadratische Fehler.

   1. Beträgt die bedingte Aussagekraft 80 % oder mehr (entsprechend einem Futility-Index ≤ 0,2) unter Berücksichtigung der bisher vorliegenden Daten, wird die Rekrutierung bis zum Erreichen der angestrebten Stichprobengröße oder bis zum Ende des 5. Studienjahres fortgesetzt, je nachdem, was zuerst eintritt.
   2. Beträgt die bedingte Aussagekraft weniger als 80 % (Futility-Index > 0,2) angesichts der aufgetauchten Daten, wird die Rekrutierung aufgrund fehlgeschlagener Rekrutierung zum Abschluss dieser Zwischenanalyse gestoppt. Der beobachtete Behandlungseffekt und die damit verbundene t-Statistik werden als Leitfaden für zukünftige Untersuchungen von Donepezil bei anhaltenden Gedächtnisproblemen nach SHT angegeben.

Die bedingte Leistungsanalyse wird unter Verwendung sowohl der HVLT-R Total Trials Raw-Scores als auch der T-Scores durchgeführt. Bei abweichenden Schlussfolgerungen wird der bedingten Leistungsanalyse auf Basis der T-Scores der Vorzug gegeben.

IMPLIKATIONEN, ÜBERSETZUNG UND VERBREITUNG: Die Ergebnisse dieser Studie werden die Praktiken der Verschreibung von Gesundheitsdienstleistern beeinflussen und Informationen beitragen, die das Leben von Personen mit TBI und ihren Familien verbessern werden. Neben der Verbreitung der endgültigen Studienergebnisse wird das MEMRI-TBI-D-Studienteam während des gesamten Förderzeitraums Informationen über evidenzbasierte Behandlungen von Gedächtnisstörungen an Verbraucher und Fachleute verbreiten. Durch diese Wissensübersetzungsaktivitäten werden Verbrauchern und Gesundheitsdienstleistern Informationen zur Wirksamkeit dieser Intervention bei anhaltenden posttraumatischen Gedächtnisstörungen bereitgestellt.