ワクチン失敗の新たなメカニズムを探る LAIV パイロット研究 (LAIV)

システムワクチン学の新興分野は、免疫系の特定の部門に焦点を当てた従来の還元主義的アプローチとは異なり、ワクチンに対する免疫反応を研究するための公平で世界的なアプローチを提供します(1、2)。

最近の研究では、免疫正常成人における三価不活化インフルエンザワクチン (TIV) および鼻腔内弱毒生インフルエンザワクチン (LAIV) に対する反応が研究されており、これら 2 つのワクチンによって誘発される対照的な初期転写サインが示されています (3)。 LAIV は、I 型インターフェロン関連遺伝子、抗原提示細胞 (3) および粘膜 IgA (4) を誘導し、TIV 誘導全身性抗体ではなく、粘膜免疫および初期の自然応答によって初回刺激された T 細胞 (5,6) によって保護が与えられる可能性を示唆しています。応答。 このアプローチにより、初期の分子シグネチャー（例: カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼ IV) の発現はその後の体液性免疫応答と相関しますが、LAIV に応答する自然応答と T 細胞応答の間の同様の関係は未調査のままです 3。

インフルエンザは、世界中の HIV 感染者によく見られる呼吸器ウイルス感染症であり、抗レトロウイルス療法 (ART) の時代であっても、重症感染症のリスクがより高くなります (7,8)。 HIV 感染者に対する他のワクチンと同様に、TIV による予防接種はこれらのリスクを軽減しますが (9,10)、TIV は免疫抑制状態では免疫原性が低く、防御免疫を最適化するには新しい戦略が必要です (1114)。 HIV感染成人と非感染成人におけるLAIVの効果を比較するシステムワクチン学アプローチは、ワクチン反応が最適ではない成人におけるワクチン失敗の新たなメカニズムを明らかにし、ひいてはこの免疫欠陥を覆す潜在的な方法につながる可能性がある(2)。

LAIV は、米国で 2 ～ 49 歳の健康な子供および成人を対象とした使用が認可されています。 英国では2013年以降、小児のワクチン接種にも導入されており、生後24カ月から18歳までの小児および青少年（無症候性HIV感染者を含む）への使用が認可されている。 HIV 感染者に対する LAIV の安全性については当初懸念があったが、小児と成人の両方を対象としたいくつかの研究では重大な副作用は示されていない(1518)。 LAIV (n = 122) または TIV (n = 121) を HIV 感染した子供 (平均年齢 12 歳) に投与した大規模研究では、2 つのワクチンの安全性プロファイル (肺症状の発生率を含む) が類似していることがわかりました。 TIV 治療群では注射部位反応の発生率が増加しました (17)。

CD4 数やウイルス量に対する影響は観察されませんでした。 小児の約23%がワクチン接種後1週間以内にインフルエンザのワクチン株を排出することが判明しており、これはHIV陰性の小児の割合と同様である。 HIV 感染者 (n = 57) と非感染者 (n = 54) の成人を対象とした研究でも、同様の安全性プロファイルが報告されており、LAIV 後の反応原性率は 2 つのグループ間で同等であったが、感染率の増加以外はプラセボ群と変わらなかった。 LAIV アームにおける軽度の自然治癒性鼻漏と鼻づまり (16)。 興味深いことに、小児を対象とした研究とは対照的に、ワクチンインフルエンザ株を排出した成人は1名のみであったが、これはおそらく成人ではLAIVの性質が弱まっており、既存の抗インフルエンザ免疫が原因であると考えられる。 伝統的に HIV 感染症は生ワクチン投与の相対的禁忌であるが、現在では CD4 数が 200/mm3 を超える被験者に黄熱病ワクチンなどの生ワクチンを安全に使用する良い経験もあり (19)、旅行者向けワクチン接種ガイダンスに含まれている。これらの基準を満たす HIV 感染者 (20)。 免疫力が低下した成人の予防接種に関する最近のガイダンスでは、重度の免疫力が低下しておらず、水痘に対して免疫のない HIV 感染成人に対する生水痘ワクチンの使用も推奨しています (20)。 生ワクチンは通常、不活化ワクチンやサブユニットワクチンよりも強力な免疫反応を誘導するため、このアプローチにはHIV感染者に対するさらなる研究が必要です。 LAIVは小児ではTIVより免疫原性が高いが(21,22)、データは、LAIVの抗体血清変換が低いにもかかわらず、LAIVとTIVが健康な成人のインフルエンザ予防において同等の有効性を有することを示唆している(23,24)。 LAIV は、粘膜細胞応答の自然免疫プライミングを介して保護を与える可能性が高くなります (3、23、24)。 さらに、LAIV はインフルエンザのミスマッチ株に対する防御を提供する可能性があり (21,22)、TIV とは異なり、投与年を超えて持続する防御免疫をもたらします (25)。

インフルエンザの重症度を軽減する上での T 細胞応答の重要性はますます認識されており (26)、高齢者では抗体よりも防御との相関が高い可能性があります (2729)。 マウスのデータは、その後のウイルス攻撃に対する長寿命の防御を提供する上で、LAIV によって誘発された肺インフルエンザ特異的 CD8+ T 細胞の役割を実証しました (3032) が、これはヒトの研究ではまだ確認されていません。 T細胞応答は主に内部タンパク質に向けられており、内部タンパク質は多くの株にわたって保存されているため、この保護は異種ウイルスにも及ぶようです。 新型インフルエンザウイルスの脅威が続いていることを考えると、これは重要です。

HIV 感染者は、血液と肺の両方で自然に獲得したインフルエンザ特異的 T 細胞反応を損なっています (33,34)。 HIV 感染者または免疫正常成人における LAIV によって誘発される肺 T 細胞免疫の程度に関するヒトでの研究は存在しません。 HIV感染症における生ワクチン攻撃に対する免疫反応を研究するためにシステム生物学的アプローチを使用した研究はありません。 HIV感染者はLAIVに対して異常な全身免疫反応を示す可能性があるが、TIVに対して最適以下の反応を示す集団に強力な異型粘膜免疫を誘導する有用な戦略となる可能性もある。 この研究は、プロトコール、Good Clinical Practice (GCP)、および適用される NHS R&D Form IRAS Version 3.5 8 155866/618731/14/528 の多くの菌株に従って実施されます。 新型インフルエンザウイルスの脅威が続いていることを考えると、これは重要です。

HIV 感染者は、血液と肺の両方で自然に獲得したインフルエンザ特異的 T 細胞反応を損なっています (33,34)。 HIV 感染者または免疫正常成人における LAIV によって誘発される肺 T 細胞免疫の程度に関するヒトでの研究は存在しません。 HIV 感染における生ワクチン攻撃に対する免疫反応を研究するためにシステム生物学的アプローチを使用した研究もありません。 HIV 感染者は LAIV に対して異常な全身免疫反応を示す可能性がありますが、TIV に対して次善の反応を示す集団において強力な異型粘膜免疫を誘導する有用な戦略となる可能性もあります。 この研究は、プロトコル、Good Clinical Practice (GCP)、および該当する規制要件に従って実施されます。