A vakcina sikertelenségének új mechanizmusainak feltárása LAIV kísérleti tanulmány (LAIV)

A rendszervakcinológia feltörekvő területe elfogulatlan, globális megközelítést kínál az oltásokra adott immunválaszok tanulmányozására, ellentétben a hagyományos redukcionista megközelítésekkel, amelyek az immunrendszer specifikus karjaira összpontosítanak (1, 2).

A közelmúltban végzett munkák a trivalens inaktivált influenzavakcinára (TIV) és az intranazális élő attenuált influenzavakcinára (LAIV) adott válaszokat vizsgálták immunkompetens felnőtteknél, és a két vakcina által kiváltott, eltérő korai transzkripciós jeleket mutattak ki (3). A LAIV I. típusú interferonnal rokon géneket, antigénprezentáló sejteket (3) és nyálkahártya IgA-t (4) indukál, ami arra utal, hogy a védelmet nyálkahártya immunitás és a korai veleszületett válaszok által előidézett T-sejtek (5, 6) biztosíthatják, nem pedig a TIV által indukált szisztémás antitest. válasz. Ez a megközelítés újszerű meglátásokat tárt fel a korai molekuláris aláírások (pl. A kalcium/kalmodulin-dependens kináz IV) expressziója korrelál a későbbi humorális immunválaszokkal, de a veleszületett és a T-sejtes válaszok LAIV-re adott válasza között hasonló összefüggéseket nem vizsgáltak3.

Az influenza világszerte elterjedt légúti vírusfertőzés HIV-fertőzött egyének körében, akiknél még az antiretrovirális terápia (ART) korszakában is nagyobb a súlyos fertőzés kockázata (7,8). Bár a TIV-vel végzett immunizálás csökkenti ezeket a kockázatokat, csakúgy, mint más HIV-fertőzött egyének vakcináinál (9, 10), a TIV gyengén immunogén az immunszupprimált emberekben, és új stratégiákra van szükség a védő immunitás optimalizálásához (1114). A HIV-fertőzött és nem fertőzött felnőtteknél a LAIV hatásait összehasonlító rendszer-vakcinológiai megközelítés új mechanizmusokat tárhat fel a vakcina sikertelenségében azoknál, akiknél szuboptimális vakcinaválasz áll fenn, és ez az immunhiány felforgatásának lehetséges módjaihoz vezethet (2).

A LAIV 2 és 49 év közötti egészséges gyermekek és felnőttek számára engedélyezett az Amerikai Egyesült Államokban. 2013-tól kezdődően bevezették a gyermekek oltására is az Egyesült Királyságban, engedéllyel a 24 hónapos és 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők (beleértve a tünetmentes HIV-fertőzésben szenvedőket is) kezelésére. Bár kezdetben aggályok merültek fel a LAIV HIV-fertőzött egyéneknél való biztonságosságával kapcsolatban, számos, gyermekeken és felnőtteken végzett vizsgálat nem mutatott ki jelentős káros hatásokat (1518). Egy nagy tanulmány, amelyben vagy LAIV-t (n = 122), vagy TIV-et (n = 121) adtak HIV-fertőzött gyermekeknek (átlagos életkor 12 év), a két vakcina biztonságossági profilja hasonló (beleértve a tüdőtünetek előfordulását is), kivéve az injekció beadásának helyén fellépő reakciók gyakorisága a TIV-karon (17).

Nem észleltek hatást a CD4-számra vagy a vírusterhelésre. A gyermekek megközelítőleg 23%-ánál az oltást követő első héten belül ürítették ki az influenza vakcinatörzseit, ami hasonló a HIV-negatív gyermekeknél tapasztalt arányhoz. Egy HIV-fertőzött (n = 57) és nem fertőzött (n = 54) felnőtteken végzett vizsgálat szintén hasonló biztonsági profilról számolt be, ahol a reaktogenitás aránya a LAIV után egyenértékű a két csoport között, de nem különbözik a placebo karoktól, kivéve a enyhe önkorlátozó rhinorrhoea és orrdugulás a LAIV karokban (16). Érdekes módon, ellentétben a gyermekeken végzett vizsgálatokkal, csak egy felnőttnél derült ki, hogy a vakcina influenza törzseit ürítették ki, ami valószínűleg a LAIV legyengített természetének és a felnőtteknél már meglévő influenza elleni immunitásnak köszönhető. Míg hagyományosan a HIV-fertőzés relatív ellenjavallata az élő oltás beadásának, ma már jó tapasztalatok vannak az élő vakcinák, például a sárgaláz elleni vakcina biztonságos használatával kapcsolatban is olyan betegeknél, akiknek CD4-száma >200/mm3 (19), és ez szerepel az utazási oltási útmutatóban is. HIV-fertőzött egyének, akik megfelelnek ezeknek a kritériumoknak (20). Az immunhiányos felnőttek immunizálására vonatkozó legújabb útmutatások élő varicella vakcina alkalmazását is javasolják olyan HIV-fertőzött felnőtteknél, akik nem súlyosan immunhiányosak és nem immunisak a varicella ellen (20). Mivel az élő vakcinák jellemzően erősebb immunválaszt váltanak ki, mint az inaktivált vagy alegységes vakcinák, ez a megközelítés további vizsgálatokat tesz szükségessé HIV-fertőzött alanyokon. Míg a LAIV immunogénebb, mint a TIV gyermekeknél (21, 22), az adatok arra utalnak, hogy a LAIV és a TIV hasonló hatékonyságot mutat az influenza megelőzésében egészséges felnőtteknél, annak ellenére, hogy a LAIV szerokonverziója alacsonyabb antitestekben (23, 24). A LAIV nagyobb valószínűséggel nyújt védelmet a nyálkahártya sejtes válaszok veleszületett immunrendszerének aktiválásával (3, 23, 24). Ezenkívül a LAIV védelmet nyújthat az össze nem illő influenzatörzsek ellen (21, 22), és a TIV-vel ellentétben olyan védő immunitást eredményez, amely a beadás évén túl is kiterjed (25).

Egyre jobban felismerik a T-sejt-válaszok jelentőségét az influenza súlyosságának csökkentésében (26), és jobb korrelációt jelenthetnek a védelemben, mint az idősek antitestei (2729). Az egereken végzett adatok azt mutatják, hogy a LAIV által kiváltott tüdőinfluenza-specifikus CD8+ T-sejtek hosszú élettartamú védelmet nyújtanak a későbbi vírusfertőzés ellen (3032), bár ezt humán vizsgálatok még nem erősítették meg. Úgy tűnik, hogy ez a védelem a heterológ vírusokra is kiterjed, mivel a T-sejt-válasz elsősorban a belső fehérjékre irányul, amelyek sok törzsben konzerváltak. Ez fontos, tekintettel az új, feltörekvő influenzavírusok folyamatos fenyegetésére.

A HIV-fertőzött alanyok a természetes úton szerzett influenza-specifikus T-sejt-válaszokat mind a vérben, mind a tüdőben károsították (33, 34). Nincsenek humán vizsgálatok a LAIV által kiváltott tüdő T-sejt immunitás mértékéről HIV-fertőzött vagy immunkompetens felnőtteknél. Egyetlen tanulmány sem használt rendszerbiológiai megközelítést a HIV-fertőzés élő vakcina által okozott kihívásra adott immunválasz tanulmányozására. Míg a HIV-fertőzött alanyok rendellenes szisztémás immunválaszt mutathatnak a LAIV-re, ez egy hasznos stratégia is lehet erős heterotípusos nyálkahártya immunitás kiváltására olyan populációban, amely szuboptimális választ mutat a TIV-re. A vizsgálatot a protokollnak, a helyes klinikai gyakorlatnak (GCP) és a vonatkozó NHS kutatás-fejlesztési űrlapnak, az IRAS 3.5-ös verziójának 8 155866/618731/14/528 számos törzsének megfelelően hajtják végre. Ez fontos, tekintettel az új, feltörekvő influenzavírusok folyamatos fenyegetésére.

A HIV-fertőzött alanyok a természetes úton szerzett influenza-specifikus T-sejt-válaszokat mind a vérben, mind a tüdőben károsították (33, 34). Nincsenek humán vizsgálatok a LAIV által kiváltott tüdő T-sejt immunitás mértékéről HIV-fertőzött vagy immunkompetens felnőtteknél. Egyetlen tanulmány sem használt rendszerbiológiai megközelítést a HIV-fertőzés élő vakcina által okozott kihívásra adott immunválasz tanulmányozására. Míg a HIV-fertőzött alanyok rendellenes szisztémás immunválaszt mutathatnak a LAIV-re, ez egy hasznos stratégia is lehet erős heterotípusos nyálkahártya immunitás kiváltására olyan populációban, amely szuboptimális választ mutat a TIV-re. A vizsgálatot a protokollnak, a helyes klinikai gyakorlatnak (GCP) és a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően végzik el.