Erforschung neuer Mechanismen des Impfversagens LAIV-Pilotstudie (LAIV)

Das aufstrebende Gebiet der Systemvakzinologie bietet einen unvoreingenommenen, globalen Ansatz zur Untersuchung von Immunreaktionen auf Impfstoffe, im Gegensatz zu den traditionellen reduktionistischen Ansätzen, die sich auf bestimmte Bereiche des Immunsystems konzentrieren (1,2).

Jüngste Arbeiten untersuchten die Reaktionen auf den trivalenten inaktivierten Influenza-Impfstoff (TIV) und den intranasalen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (LAIV) bei immunkompetenten Erwachsenen und zeigten gegensätzliche frühe Transkriptionssignaturen, die durch die beiden Impfstoffe hervorgerufen wurden (3). LAIV induziert Typ-I-Interferon-verwandte Gene, Antigen-präsentierende Zellen (3) und Schleimhaut-IgA (4), was darauf hindeutet, dass der Schutz eher über die Schleimhautimmunität und durch frühe angeborene Reaktionen aktivierte T-Zellen (5,6) als über den TIV-induzierten systemischen Antikörper verliehen wird Antwort. Dieser Ansatz hat neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie frühe molekulare Signaturen (z. B. Die Expression der Calcium/Calmodulin-abhängigen Kinase IV) korreliert mit späteren humoralen Immunantworten, aber ähnliche Zusammenhänge zwischen angeborenen und T-Zell-Reaktionen als Reaktion auf LAIV bleiben unerforscht3.

Influenza ist eine häufige respiratorische Virusinfektion bei HIV-infizierten Personen weltweit, bei denen selbst im Zeitalter der antiretroviralen Therapie (ART) ein höheres Risiko einer schweren Infektion besteht (7,8). Obwohl die Immunisierung mit TIV diese Risiken verringert, wie auch bei anderen Impfstoffen bei HIV-infizierten Personen (9,10), ist TIV bei immunsupprimierten Personen nur schwach immunogen und es sind neue Strategien erforderlich, um die schützende Immunität zu optimieren (1114). Ein systemischer Vakzinologieansatz, der die Auswirkungen von LAIV bei HIV-infizierten und nicht infizierten Erwachsenen vergleicht, könnte neue Mechanismen des Impfversagens bei Personen mit suboptimalen Impfreaktionen aufdecken und wiederum zu möglichen Möglichkeiten zur Untergrabung dieses Immundefekts führen (2).

LAIV ist in den Vereinigten Staaten von Amerika für die Anwendung bei gesunden Kindern und Erwachsenen im Alter von 2 bis 49 Jahren zugelassen. Ab 2013 wurde es auch für die Impfung von Kindern im Vereinigten Königreich eingeführt, mit einer Lizenz für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 24 Monaten bis 18 Jahren (einschließlich solcher mit asymptomatischer HIV-Infektion). Obwohl anfänglich Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von LAIV bei HIV-infizierten Personen bestanden, haben mehrere Studien sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen keine signifikanten Nebenwirkungen gezeigt (1518). Eine große Studie, in der HIV-infizierten Kindern (Durchschnittsalter 12 Jahre) entweder LAIV (n = 122) oder TIV (n = 121) verabreicht wurde, ergab, dass das Sicherheitsprofil der beiden Impfstoffe ähnlich ist (einschließlich der Häufigkeit von Lungensymptomen), abgesehen von einem erhöhte Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle im TIV-Arm (17).

Es wurde keine Auswirkung auf die CD4-Zahl oder die Viruslast beobachtet. Es wurde festgestellt, dass etwa 23 % der Kinder innerhalb der ersten Woche nach der Impfung Impfstämme der Grippe ausscheiden, was den Raten bei HIV-negativen Kindern ähnelt. Eine Studie mit HIV-infizierten (n = 57) und nicht infizierten (n = 54) Erwachsenen berichtete ebenfalls über ein ähnliches Sicherheitsprofil, wobei die Reaktogenitätsraten nach LAIV zwischen den beiden Gruppen gleichwertig waren, sich aber auch nicht von den Placeboarmen unterschieden, abgesehen von einem Anstieg leichte selbstlimitierende Rhinorrhoe und verstopfte Nase in den LAIV-Armen (16). Interessanterweise wurde im Gegensatz zu Studien an Kindern festgestellt, dass nur ein Erwachsener Impf-Influenzastämme ausscheidet, was wahrscheinlich auf die abgeschwächte Natur von LAIV und die bereits bestehende Anti-Influenza-Immunität bei Erwachsenen zurückzuführen ist. Während eine HIV-Infektion traditionell eine relative Kontraindikation für die Verabreichung von Lebendimpfstoffen darstellt, gibt es inzwischen auch gute Erfahrungen mit der sicheren Anwendung von Lebendimpfstoffen wie dem Gelbfieberimpfstoff bei Personen mit CD4-Werten > 200/mm3 (19) und ist in den Leitlinien für Reiseimpfungen enthalten HIV-infizierte Personen, die diese Kriterien erfüllen (20). Aktuelle Leitlinien zur Immunisierung immungeschwächter Erwachsener empfehlen auch die Verwendung eines Varizellen-Lebendimpfstoffs bei HIV-infizierten Erwachsenen, die nicht stark immungeschwächt und nicht immun gegen Varizellen sind (20). Da Lebendimpfstoffe typischerweise eine stärkere Immunantwort auslösen als inaktivierte Impfstoffe oder Untereinheitenimpfstoffe, erfordert dieser Ansatz weitere Untersuchungen bei HIV-infizierten Personen. Während LAIV bei Kindern stärker immunogen ist als TIV (21,22), deuten die Daten darauf hin, dass LAIV und TIV eine ähnliche Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Influenza bei gesunden Erwachsenen haben, trotz einer geringeren Antikörper-Serokonversion bei LAIV (23,24). Es ist wahrscheinlicher, dass LAIV Schutz durch die angeborene Immunvorbereitung von Schleimhautzellreaktionen bietet (3,23,24). Darüber hinaus bietet LAIV möglicherweise Schutz gegen nicht übereinstimmende Influenzastämme (21,22) und führt im Gegensatz zu TIV zu einer schützenden Immunität, die über das Jahr der Verabreichung hinaus anhält (25).

Die Bedeutung von T-Zell-Reaktionen für die Verringerung der Schwere der Influenza wird zunehmend erkannt (26) und könnte bei älteren Menschen ein besseres Schutzkorrelat darstellen als Antikörper (2729). Mausdaten haben die Rolle von LAIV-induzierten pulmonalen Influenza-spezifischen CD8+-Tzellen bei der Bereitstellung eines langlebigen Schutzes gegen nachfolgende virale Belastungen gezeigt (3032), obwohl dies in Studien am Menschen noch bestätigt werden muss. Dieser Schutz scheint sich auch auf heterologe Viren auszudehnen, da die T-Zell-Reaktion hauptsächlich auf interne Proteine ​​gerichtet ist, die in vielen Stämmen konserviert sind. Dies ist angesichts der anhaltenden Bedrohung durch neu auftretende Influenzaviren wichtig.

Bei HIV-infizierten Personen sind die natürlich erworbenen Influenza-spezifischen T-Zell-Reaktionen sowohl im Blut als auch in der Lunge beeinträchtigt (33,34). Es liegen keine Humanstudien zum Ausmaß der durch LAIV induzierten pulmonalen T-Zell-Immunität bei HIV-infizierten oder immunkompetenten Erwachsenen vor. In keiner Studie wurde auch ein systembiologischer Ansatz verwendet, um die Immunantwort auf eine Lebendimpfstoffprovokation bei einer HIV-Infektion zu untersuchen. Während HIV-infizierte Personen möglicherweise eine abweichende systemische Immunantwort auf LAIV zeigen, könnte dies auch eine nützliche Strategie zur Induktion einer starken heterotypischen Schleimhautimmunität in einer Population darstellen, die suboptimale Reaktionen auf TIV zeigt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der Good Clinical Practice (GCP) und dem geltenden NHS R&D Form IRAS Version 3.5 8 155866/618731/14/528 für viele Stämme durchgeführt. Dies ist angesichts der anhaltenden Bedrohung durch neu auftretende Influenzaviren wichtig.

Bei HIV-infizierten Personen sind die natürlich erworbenen Influenza-spezifischen T-Zell-Reaktionen sowohl im Blut als auch in der Lunge beeinträchtigt (33,34). Es liegen keine Humanstudien zum Ausmaß der durch LAIV induzierten pulmonalen T-Zell-Immunität bei HIV-infizierten oder immunkompetenten Erwachsenen vor. In keiner Studie wurde auch ein systembiologischer Ansatz verwendet, um die Immunantwort auf eine Lebendimpfstoffprovokation bei einer HIV-Infektion zu untersuchen. Während HIV-infizierte Personen möglicherweise eine abweichende systemische Immunantwort auf LAIV zeigen, könnte dies auch eine nützliche Strategie zur Induktion einer starken heterotypischen Schleimhautimmunität in einer Population sein, die suboptimale Reaktionen auf TIV zeigt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt.