백신 실패 LAIV 파일럿 연구의 새로운 메커니즘 탐색 (LAIV)

새롭게 떠오르는 시스템 백신학 분야는 면역 체계의 특정 부분에 초점을 맞추는 전통적인 환원주의적 접근 방식과 달리 백신에 대한 면역 반응 연구에 편향되지 않은 글로벌 접근 방식을 제공합니다(1,2).

최근 연구에서는 면역 능력이 있는 성인의 3가 비활성화 인플루엔자 백신(TIV)과 비강내 약독화 인플루엔자 생백신(LAIV)에 대한 반응을 연구했으며, 두 백신에 의해 도출된 대조적인 초기 전사 시그니처를 보여줍니다(3). LAIV는 I형 인터페론 관련 유전자, 항원 제시 세포(3) 및 점막 IgA(4)를 유도하며, 이는 TIV 유도 전신 항체보다 점막 면역 및 초기 선천적 반응(5,6)에 의해 준비되는 T 세포를 통해 보호가 부여될 수 있음을 시사합니다. 응답. 이 접근법은 초기 분자 서명(예: 칼슘/칼모듈린 의존성 키나아제 IV)의 발현은 이후의 체액성 면역 반응과 상관관계가 있지만, LAIV에 대한 선천적 반응과 T세포 반응 사이의 유사한 관계는 아직 밝혀지지 않았습니다3.

인플루엔자는 항레트로바이러스 요법(ART) 시대에도 심각한 감염 위험이 더 큰 전 세계 HIV 감염 개인의 일반적인 호흡기 바이러스 감염입니다(7,8). HIV에 감염된 개인의 다른 백신과 마찬가지로(9,10) TIV로 예방접종을 하면 이러한 위험이 줄어들지만(9,10), TIV는 면역억제자에서 면역원성이 낮고 보호 면역을 최적화하기 위한 새로운 전략이 필요합니다(1114). HIV에 감염된 성인과 감염되지 않은 성인에서 LAIV의 효과를 비교하는 시스템 백신학 접근 방식은 최적이 아닌 백신 반응을 보이는 사람들의 백신 실패에 대한 새로운 메커니즘을 밝히고 이 면역 결함을 전복시키는 잠재적인 방법으로 이어질 수 있습니다(2).

LAIV는 미국에서 2세에서 49세 사이의 건강한 어린이와 성인에게 사용이 허가되었습니다. 또한 2013년부터 영국에서 어린이 예방 접종을 위해 도입되었으며, 24개월에서 18세 사이의 어린이 및 청소년(무증상 HIV 감염 포함)에 대한 사용 허가를 받았습니다. HIV에 감염된 개인에서 LAIV의 안전성에 대한 초기 우려가 있었지만 어린이와 성인 모두에 대한 여러 연구에서 심각한 부작용이 입증되지 않았습니다(1518). LAIV(n = 122) 또는 TIV(n = 121)를 HIV에 감염된 어린이(평균 12세)에게 투여한 대규모 연구에서 두 백신의 안전성 프로파일이 비슷하다는 것을 발견했습니다(폐 증상의 발생률 포함). TIV 팔에서 주사 부위 반응의 발생률 증가(17).

CD4 수 또는 바이러스 부하에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. 어린이의 약 23%가 예방 접종 후 첫 주 이내에 인플루엔자 백신 변종을 흘리는 것으로 나타났으며 이는 HIV 음성 어린이의 비율과 유사합니다. HIV 감염(n = 57) 및 감염되지 않은(n = 54) 성인에 대한 연구에서도 유사한 안전성 프로필이 보고되었으며, 두 그룹 간에 LAIV 동등물에 따른 반응성 비율이 나타났지만 위약군과 차이가 없었습니다. LAIV 팔(16)의 경미한 자가 제한성 콧물 및 코막힘. 흥미롭게도, 어린이에 대한 연구와 달리 단 한 명의 성인만이 백신 인플루엔자 변종을 배출하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 LAIV의 약화된 특성과 성인의 기존 항인플루엔자 면역 때문일 가능성이 높습니다. 전통적으로 HIV 감염은 생백신 투여에 대한 상대적 금기 사항이지만, 현재 CD4 수가 >200/mm3(19)인 피험자에게 황열병 백신과 같은 생백신을 안전하게 사용하는 좋은 경험이 있으며 여행 예방접종 지침에 포함되어 있습니다. 이러한 기준을 충족하는 HIV 감염자(20). 면역이 약화된 성인의 예방접종에 대한 최근 지침은 또한 심하게 면역이 약하지 않고 수두에 면역이 없는 HIV 감염 성인에서 수두 생백신 사용을 권장합니다(20). 생백신은 일반적으로 비활성화 또는 소단위 백신보다 더 강력한 면역 반응을 유도하기 때문에 이 접근법은 HIV 감염 피험자에 대한 추가 조사가 필요합니다. LAIV는 소아에서 TIV보다 더 면역원성이 있지만(21,22), 데이터에 따르면 LAIV와 TIV는 LAIV에서 항체 혈청전환이 낮음에도 불구하고 건강한 성인의 인플루엔자 예방에 유사한 효과가 있습니다(23,24). LAIV는 점막 세포 반응의 선천적 면역 프라이밍을 통해 보호를 부여할 가능성이 더 높습니다(3,23,24). 또한 LAIV는 일치하지 않는 인플루엔자 변종에 대한 보호 기능을 제공할 수 있으며(21,22) TIV와 달리 투여 연도를 넘어서는 보호 면역을 제공할 수 있습니다(25).

인플루엔자의 중증도를 감소시키는 T세포 반응의 중요성은 점점 더 인식되고 있으며(26) 노인의 항체보다 보호와 더 나은 상관 관계가 있을 수 있습니다(2729). 뮤린 데이터는 LAIV 유도 폐 인플루엔자 특이 CD8+ T 세포의 역할이 차후의 바이러스 공격(3032)에 대한 장기 보호를 제공하는 것으로 입증되었지만 아직 인간 연구에서는 확인되지 않았습니다. 이 보호는 T세포 반응이 주로 내부 단백질을 향하고 많은 변종에 걸쳐 보존되기 때문에 이종 바이러스까지 확장되는 것으로 보입니다. 이것은 새롭게 출현하는 인플루엔자 바이러스의 지속적인 위협을 고려할 때 중요합니다.

HIV에 감염된 피험자는 혈액과 폐 모두에서 자연적으로 획득한 인플루엔자 특정 T 세포 반응을 손상시켰습니다(33,34). HIV에 감염되었거나 면역 능력이 있는 성인에서 LAIV에 의해 유도된 폐 T세포 면역 정도에 대한 인체 연구는 없습니다. HIV 감염에서 생백신 챌린지에 대한 면역 반응을 연구하기 위해 시스템 생물학 접근법을 사용한 연구도 없습니다. HIV에 감염된 피험자가 LAIV에 대해 비정상적인 전신 면역 반응을 보일 수 있지만, TIV에 대해 최적이 아닌 반응을 보이는 집단에서 강력한 이형 점막 면역을 유도하는 유용한 전략을 제공할 수도 있습니다. 연구는 임상시험계획서(Good Clinical Practice, GCP) 및 적용 가능한 NHS R&D 양식 IRAS 버전 3.5 8 155866/618731/14/528 많은 균주에 따라 수행될 것입니다. 이것은 새롭게 출현하는 인플루엔자 바이러스의 지속적인 위협을 고려할 때 중요합니다.

HIV에 감염된 피험자는 혈액과 폐 모두에서 자연적으로 획득한 인플루엔자 특정 T 세포 반응을 손상시켰습니다(33,34). HIV에 감염되었거나 면역 능력이 있는 성인에서 LAIV에 의해 유도된 폐 T세포 면역 정도에 대한 인체 연구는 없습니다. HIV 감염에서 생백신 챌린지에 대한 면역 반응을 연구하기 위해 시스템 생물학 접근법을 사용한 연구도 없습니다. HIV에 감염된 피험자가 LAIV에 대해 비정상적인 전신 면역 반응을 보일 수 있지만 TIV에 대해 최적이 아닌 반응을 보이는 집단에서 강력한 이형 점막 면역을 유도하는 유용한 전략을 제공할 수도 있습니다. 연구는 임상시험계획서, GCP(Good Clinical Practice) 및 적용 가능한 규제 요건을 준수하여 수행됩니다.