Utforska nya mekanismer för vaccinationsfel LAIV-pilotstudie (LAIV)

Det framväxande området för systemvaccinologi erbjuder en opartisk, global metod för att studera immunsvar på vacciner, till skillnad från de traditionella reduktionistiska metoderna som fokuserar på specifika armar av immunsystemet (1,2).

Nyligen genomfört arbete har studerat svar på det trivalenta inaktiverade influensavaccinet (TIV) och det intranasala levande försvagade influensavaccinet (LAIV) hos immunkompetenta vuxna, som visar kontrasterande tidiga transkriptionssignaturer framkallade av de två vaccinerna (3). LAIV inducerar typ I interferonrelaterade gener, antigenpresenterande celler (3) och slemhinne-IgA (4), vilket tyder på att skydd kan ges via slemhinneimmunitet och T-celler grundade av tidiga medfödda svar (5,6), snarare än den TIV-inducerade systemiska antikroppen svar. Detta tillvägagångssätt har avslöjat nya insikter om hur tidiga molekylära signaturer (t.ex. uttryck av kalcium/kalmodulinberoende kinas IV) korrelerar med senare humorala immunsvar, men liknande samband mellan medfödda och Tcell-svar som svar på LAIV förblir outforskade3.

Influensa är en vanlig respiratorisk virusinfektion hos HIV-infekterade individer över hela världen, som löper en större risk för allvarlig infektion även under antiretroviral terapi (ART)-eran (7,8). Även om immunisering med TIV minskar dessa risker, liksom med andra vacciner hos HIV-infekterade individer (9,10), är TIV dåligt immunogent hos immunsupprimerade och nya strategier krävs för att optimera den skyddande immuniteten (1114). En systemvaccinologisk strategi som jämför effekterna av LAIV hos HIV-infekterade och oinfekterade vuxna kan avslöja nya mekanismer för vaccinfel hos de med suboptimala vaccinsvar och i sin tur leda till potentiella sätt att undergräva denna immundefekt (2).

LAIV är licensierad för användning till friska barn och vuxna i åldern 2 - 49 år i USA. Det har också införts för vaccination av barn i Storbritannien 2013 och framåt, med en licens för användning hos barn och ungdomar i åldern 24 månader till 18 år (inklusive de med asymtomatisk HIV-infektion). Även om initiala farhågor fanns om säkerheten av LAIV hos HIV-infekterade individer, har flera studier på både barn och vuxna inte visat några signifikanta negativa effekter (1518). En stor studie som administrerade antingen LAIV (n = 122) eller TIV (n = 121) till HIV-infekterade barn (medelålder 12) fann att säkerhetsprofilen för de två vaccinerna var likartad (inklusive förekomsten av lungsymtom), förutom en ökad förekomst av reaktioner på injektionsstället i TIV-armen (17).

Ingen effekt på CD4-antal eller virusmängd observerades. Ungefär 23 % av barnen befanns avskaffa vaccinstammar av influensa inom den första veckan efter vaccination, vilket liknar antalet hiv-negativa barn. En studie av HIV-infekterade (n = 57) och oinfekterade (n = 54) vuxna rapporterade också en liknande säkerhetsprofil, med frekvenser av reaktogenicitet efter LAIV-ekvivalent mellan de två grupperna, men inte heller annorlunda än placeboarmarna, förutom en ökning av mild självbegränsande rinorré och nästäppa i LAIV-armarna (16). Intressant nog, i motsats till studier på barn, visade sig endast en vuxen ta bort vaccininfluensastammar, vilket sannolikt beror på den försvagade naturen hos LAIV och redan existerande antiinfluensaimmunitet hos vuxna. Även om HIV-infektion traditionellt är en relativ kontraindikation för administrering av levande vaccin, finns det nu också goda erfarenheter av att säkert använda levande vacciner som gula febern-vaccinet hos personer med CD4-tal >200/mm3 (19) och ingår i resevaccinationsvägledning för HIV-infekterade individer som uppfyller dessa kriterier (20). Färsk vägledning om immunisering av immunsupprimerade vuxna rekommenderar också användning av levande varicellavaccin till HIV-infekterade vuxna som inte är allvarligt immunkomprometterade och inte är immuna mot varicella (20). Eftersom levande vacciner vanligtvis inducerar ett mer potent immunsvar än inaktiverade vacciner eller subenhetsvacciner, kräver detta tillvägagångssätt ytterligare undersökning hos HIV-infekterade försökspersoner. Medan LAIV är mer immunogent än TIV hos barn (21,22), tyder data på att LAIV och TIV har liknande effektivitet för att förebygga influensa hos friska vuxna, trots lägre antikroppsserokonversion i LAIV (23,24). Det är mer sannolikt att LAIV ger skydd via medfödd immunpriming av mukosala cellulära svar (3,23,24). Dessutom kan LAIV ge skydd mot felaktiga influensastammar (21,22) och till skillnad från TIV, resultera i skyddande immunitet som sträcker sig längre än administreringsåret (25).

Betydelsen av Tcell-svar för att minska svårighetsgraden av influensa erkänns alltmer (26) och kan vara ett bättre skyddskorrelat än antikroppar hos äldre (2729). Murina data har visat rollen av LAIV-framkallade lunginfluensaspecifika CD8+ T-celler, för att ge långlivat skydd mot efterföljande viral utmaning (3032), även om detta ännu inte har bekräftats i humanstudier. Detta skydd tycks sträcka sig till heterologa virus, eftersom Tcell-svaret främst är riktat mot interna proteiner, som är konserverade över många stammar. Detta är viktigt med tanke på det pågående hotet från nya framväxande influensavirus.

HIV-infekterade försökspersoner har försämrat naturligt förvärvade influensaspecifika Tcell-svar i både blod och lungor (33,34). Det finns inga studier på människa på graden av pulmonell Tcell-immunitet inducerad av LAIV hos HIV-infekterade eller immunkompetenta vuxna. Inga studier har också använt ett systembiologiskt tillvägagångssätt för att studera immunsvaret på levande vaccinutmaning vid HIV-infektion. Även om HIV-infekterade försökspersoner kan uppvisa ett avvikande systemiskt immunsvar mot LAIV, kan det också tillhandahålla en användbar strategi för att inducera potent heterotypisk mukosal immunitet i en population som uppvisar suboptimala svar på TIV. Studien kommer att genomföras i enlighet med protokollet, Good Clinical Practice (GCP) och tillämplig NHS R&D Form IRAS Version 3.5 8 155866/618731/14/528 många stammar. Detta är viktigt med tanke på det pågående hotet från nya framväxande influensavirus.

HIV-infekterade försökspersoner har försämrat naturligt förvärvade influensaspecifika Tcell-svar i både blod och lungor (33,34). Det finns inga studier på människa på graden av pulmonell Tcell-immunitet inducerad av LAIV hos HIV-infekterade eller immunkompetenta vuxna. Inga studier har också använt ett systembiologiskt tillvägagångssätt för att studera immunsvaret på levande vaccinutmaning vid HIV-infektion. Även om HIV-infekterade försökspersoner kan uppvisa ett avvikande systemiskt immunsvar mot LAIV, kan det också tillhandahålla en användbar strategi för att inducera potent heterotypisk slemhinneimmunitet i en population som uppvisar suboptimala svar på TIV. Studien kommer att genomföras i enlighet med protokollet, Good Clinical Practice (GCP) och tillämpliga regulatoriska krav.