Explorando Novos Mecanismos de Falha de Vacina Estudo Piloto LAIV (LAIV)

O campo emergente da vacinologia de sistemas oferece uma abordagem global e imparcial para estudar as respostas imunes às vacinas, ao contrário das abordagens reducionistas tradicionais que se concentram em braços específicos do sistema imunológico (1,2).

Trabalhos recentes estudaram as respostas à vacina trivalente inativada contra influenza (TIV) e à vacina intranasal viva atenuada contra influenza (LAIV) em adultos imunocompetentes, mostrando assinaturas transcricionais precoces contrastantes provocadas pelas duas vacinas (3). A LAIV induz genes relacionados ao interferon tipo I, células apresentadoras de antígenos (3) e IgA da mucosa (4), sugerindo que a proteção pode ser conferida por meio da imunidade da mucosa e células T estimuladas por respostas inatas precoces (5,6), em vez do anticorpo sistêmico induzido por TIV resposta. Essa abordagem revelou novos insights sobre como as primeiras assinaturas moleculares (por exemplo, expressão de quinase dependente de cálcio/calmodulina IV) correlaciona-se com respostas imunes humorais posteriores, mas relações semelhantes entre respostas inatas e de células T em resposta a LAIV permanecem inexploradas3.

A gripe é uma infecção viral respiratória comum em indivíduos infectados pelo HIV em todo o mundo, que correm maior risco de infecção grave, mesmo na era da terapia antirretroviral (ART) (7,8). Embora a imunização com TIV reduza esses riscos, como acontece com outras vacinas em indivíduos infectados pelo HIV (9,10), o TIV é pouco imunogênico em imunossuprimidos e novas estratégias são necessárias para otimizar a imunidade protetora (1114). Uma abordagem de vacinologia de sistemas comparando os efeitos da LAIV em adultos infectados e não infectados pelo HIV poderia revelar novos mecanismos de falha vacinal naqueles com respostas vacinais abaixo do ideal e, por sua vez, levar a maneiras potenciais de subverter esse defeito imunológico (2).

A LAIV está licenciada para uso em crianças e adultos saudáveis ​​de 2 a 49 anos nos Estados Unidos da América. Também foi introduzido para vacinação de crianças no Reino Unido a partir de 2013, com licença para uso em crianças e adolescentes de 24 meses a 18 anos de idade (incluindo aqueles com infecção assintomática pelo HIV). Embora existissem preocupações iniciais sobre a segurança da LAIV em indivíduos infectados pelo HIV, vários estudos em crianças e adultos não demonstraram nenhum efeito adverso significativo (1518). Um grande estudo que administrou LAIV (n = 122) ou TIV (n = 121) a crianças infectadas pelo HIV (idade média de 12 anos) descobriu que o perfil de segurança das duas vacinas era semelhante (incluindo a incidência de sintomas pulmonares), além de um aumento da incidência de reações no local da injeção no braço TIV (17).

Não foi observado nenhum efeito na contagem de CD4 ou na carga viral. Aproximadamente 23% das crianças eliminaram cepas vacinais de influenza na primeira semana após a vacinação, o que é semelhante às taxas em crianças HIV negativas. Um estudo de adultos infectados pelo HIV (n = 57) e não infectados (n = 54) também relatou um perfil de segurança semelhante, com taxas de reatogenicidade após LAIV equivalentes entre os dois grupos, mas também não diferente dos braços de placebo, além de um aumento em rinorréia autolimitada leve e congestão nasal nos braços da LAIV (16). Curiosamente, em contraste com estudos em crianças, apenas um adulto foi capaz de liberar cepas de influenza da vacina, o que provavelmente se deve à natureza atenuada da LAIV e à imunidade antiinfluenza preexistente em adultos. Embora tradicionalmente a infecção por HIV seja uma contraindicação relativa à administração de vacinas vivas, agora também existe uma boa experiência com o uso seguro de vacinas vivas, como a vacina de febre amarela em indivíduos com contagens de CD4 > 200/mm3 (19) e está incluída no guia de vacinação em viagens para Indivíduos infectados pelo HIV que atendem a esses critérios (20). Orientações recentes sobre imunização de adultos imunocomprometidos também recomendam o uso de vacina viva contra varicela em adultos infectados pelo HIV que não estejam gravemente imunocomprometidos e não sejam imunes à varicela (20). Como as vacinas vivas normalmente induzem uma resposta imune mais potente do que as vacinas inativadas ou de subunidade, essa abordagem justifica uma investigação mais aprofundada em indivíduos infectados pelo HIV. Embora o LAIV seja mais imunogênico do que o TIV em crianças (21,22), os dados sugerem que o LAIV e o TIV têm eficácia semelhante na prevenção da influenza em adultos saudáveis, apesar da menor soroconversão de anticorpos no LAIV (23,24). É mais provável que a LAIV confira proteção por meio da ativação imune inata das respostas celulares da mucosa (3,23,24). Além disso, LAIV pode fornecer proteção contra cepas incompatíveis de influenza (21,22) e, diferentemente de TIV, resulta em imunidade protetora que se estende além do ano de administração (25).

A importância das respostas das células T na redução da gravidade da influenza é cada vez mais reconhecida (26) e pode ser um melhor correlato de proteção do que os anticorpos em idosos (2729). Dados murinos demonstraram o papel das células T CD8+ específicas da influenza pulmonar induzidas por LAIV, no fornecimento de proteção de longa duração contra desafio viral subsequente (3032), embora isso ainda não tenha sido confirmado em estudos humanos. Essa proteção parece se estender a vírus heterólogos, pois a resposta das células T é direcionada principalmente às proteínas internas, que são conservadas em muitas cepas. Isso é importante, dada a ameaça contínua de novos vírus influenza emergentes.

Indivíduos infectados pelo HIV têm respostas de células T específicas para influenza adquiridas naturalmente prejudicadas, tanto no sangue quanto no pulmão (33,34). Não existem estudos humanos sobre o grau de imunidade pulmonar de células T induzida por LAIV em adultos imunocompetentes ou infectados pelo HIV. Nenhum estudo também usou uma abordagem de biologia de sistemas para estudar a resposta imune ao desafio de vacina viva na infecção pelo HIV. Embora os indivíduos infectados pelo HIV possam exibir uma resposta imune sistêmica aberrante ao LAIV, ele também pode fornecer uma estratégia útil para induzir imunidade mucosa heterotípica potente em uma população que exibe respostas subótimas ao TIV. O estudo será conduzido em conformidade com o protocolo, Boas Práticas Clínicas (GCP) e o Formulário de P&D do NHS aplicável IRAS Versão 3.5 8 155866/618731/14/528 muitas cepas. Isso é importante, dada a ameaça contínua de novos vírus influenza emergentes.

Indivíduos infectados pelo HIV têm respostas de células T específicas para influenza adquiridas naturalmente prejudicadas, tanto no sangue quanto no pulmão (33,34). Não existem estudos humanos sobre o grau de imunidade pulmonar de células T induzida por LAIV em adultos imunocompetentes ou infectados pelo HIV. Nenhum estudo também usou uma abordagem de biologia de sistemas para estudar a resposta imune ao desafio de vacina viva na infecção pelo HIV. Embora os indivíduos infectados pelo HIV possam exibir uma resposta imune sistêmica aberrante ao LAIV, ele também pode fornecer uma estratégia útil para induzir imunidade mucosa heterotípica potente em uma população que exibe respostas subótimas ao TIV. O estudo será conduzido em conformidade com o protocolo, Boas Práticas Clínicas (GCP) e os requisitos regulamentares aplicáveis.