Udforskning af nye mekanismer for vaccinesvigt LAIV-pilotundersøgelse (LAIV)

Det nye område af systemvaccinologi tilbyder en upartisk, global tilgang til at studere immunresponser på vacciner, i modsætning til de traditionelle reduktionistiske tilgange, der fokuserer på specifikke arme af immunsystemet (1,2).

Nyligt arbejde har undersøgt responser på den trivalente inaktiverede influenzavaccine (TIV) og den intranasale levende svækkede influenzavaccine (LAIV) hos immunkompetente voksne, som viser kontrasterende tidlige transkriptionelle signaturer fremkaldt af de to vacciner (3). LAIV inducerer type I interferon-relaterede gener, antigen-præsenterende celler (3) og slimhinde-IgA (4), hvilket tyder på, at beskyttelse kan tildeles via slimhindeimmunitet og T-celler primet af tidlige medfødte responser (5,6) snarere end det TIV-inducerede systemiske antistof respons. Denne tilgang har afsløret ny indsigt i, hvordan tidlige molekylære signaturer (f.eks. ekspression af Calcium/calmodulin-afhængig kinase IV) korrelerer med senere humorale immunresponser, men lignende forhold mellem medfødte og Tcelle-responser som respons på LAIV forbliver uudforskede3.

Influenza er en almindelig respiratorisk viral infektion hos HIV-inficerede individer verden over, som har en større risiko for alvorlig infektion selv i antiretroviral terapi (ART)-æraen (7,8). Selvom immunisering med TIV reducerer disse risici, som med andre vacciner hos HIV-inficerede individer (9,10), er TIV dårligt immunogent hos immunsupprimerede, og nye strategier er nødvendige for at optimere den beskyttende immunitet (1114). En systemvaccinologisk tilgang, der sammenligner virkningerne af LAIV i HIV-inficerede og uinficerede voksne, kunne afsløre nye mekanismer for vaccinesvigt hos dem med suboptimale vaccineresponser og igen føre til potentielle måder at undergrave denne immundefekt (2).

LAIV er licenseret til brug til raske børn og voksne i alderen 2 - 49 år i USA. Det er også blevet indført til vaccination af børn i Storbritannien i 2013 og fremefter med en licens til brug hos børn og unge i alderen 24 måneder til 18 år (inklusive dem med asymptomatisk HIV-infektion). Selvom der i begyndelsen eksisterede bekymringer om sikkerheden af ​​LAIV hos HIV-inficerede individer, har adskillige undersøgelser i både børn og voksne ikke vist nogen signifikante bivirkninger (1518). En stor undersøgelse, der administrerede enten LAIV (n = 122) eller TIV (n = 121) til HIV-inficerede børn (gennemsnitsalder 12), fandt, at sikkerhedsprofilen for de to vacciner var ens (inklusive forekomsten af ​​lungesymptomer), bortset fra en øget forekomst af reaktioner på injektionsstedet i TIV-armen (17).

Der blev ikke observeret nogen effekt på CD4-tal eller viral belastning. Cirka 23 % af børnene viste sig at afgive vaccinestammer af influenza inden for den første uge efter vaccination, hvilket svarer til antallet af HIV-negative børn. En undersøgelse af HIV-inficerede (n = 57) og ikke-inficerede (n = 54) voksne rapporterede også en lignende sikkerhedsprofil, med rater af reaktogenicitet efter LAIV-ækvivalent mellem de to grupper, men heller ikke anderledes end placebo-arme, bortset fra en stigning i mild selvbegrænsende rhinoré og tilstoppet næse i LAIV-armene (16). Interessant nok, i modsætning til undersøgelser hos børn, blev kun én voksen fundet at fjerne vaccine-influenza-stammer, hvilket sandsynligvis skyldes den svækkede natur af LAIV og allerede eksisterende antiinfluenza-immunitet hos voksne. Mens hiv-infektion traditionelt er en relativ kontraindikation for indgivelse af levende vaccine, er der også nu gode erfaringer med sikker brug af levende vacciner såsom gul feber-vaccinen til forsøgspersoner med CD4-tal >200/mm3 (19) og er inkluderet i rejsevaccinationsvejledning vedr. HIV-smittede personer, der opfylder disse kriterier (20). Nylig vejledning om immunisering af immunkompromitterede voksne anbefaler også brugen af ​​levende skoldkoppervaccine til HIV-inficerede voksne, som ikke er alvorligt immunkompromitterede og ikke er immune over for skoldkopper (20). Da levende vacciner typisk inducerer et mere potent immunrespons end inaktiverede vacciner eller subunit-vacciner, berettiger denne tilgang yderligere undersøgelse hos HIV-inficerede personer. Mens LAIV er mere immunogent end TIV hos børn (21,22), tyder data på, at LAIV og TIV har lignende effektivitet til at forebygge influenza hos raske voksne på trods af lavere antistofserokonversion i LAIV (23,24). LAIV er mere tilbøjelig til at give beskyttelse via medfødt immunpriming af mucosale cellulære responser (3,23,24). Derudover kan LAIV give beskyttelse mod mismatchede stammer af influenza (21,22) og i modsætning til TIV resultere i beskyttende immunitet, der strækker sig ud over administrationsåret (25).

Betydningen af ​​Tcell-responser for at reducere sværhedsgraden af ​​influenza anerkendes i stigende grad (26) og kan være en bedre korrelat til beskyttelse end antistoffer hos ældre (2729). Murine data har vist den rolle, som LAIV-fremkaldte pulmonal influenza-specifikke CD8+ T-celler har ved at give langvarig beskyttelse mod efterfølgende viral udfordring (3032), selvom dette endnu ikke er bekræftet i humane undersøgelser. Denne beskyttelse ser ud til at strække sig til heterologe vira, da Tcell-responset primært er rettet mod interne proteiner, som er konserveret på tværs af mange stammer. Dette er vigtigt i betragtning af den vedvarende trussel om nye nye influenzavirus.

HIV-inficerede personer har svækket naturligt erhvervede influenzaspecifikke Tcell-responser i både blod og lunger (33,34). Der eksisterer ingen humane undersøgelser af graden af ​​pulmonal Tcell-immunitet induceret af LAIV hos HIV-inficerede eller immunkompetente voksne. Ingen undersøgelser har også brugt en systembiologisk tilgang til at studere immunresponset på levende vaccineudfordring ved HIV-infektion. Mens HIV-inficerede individer kan udvise et afvigende systemisk immunrespons på LAIV, kunne det også tilvejebringe en nyttig strategi til at inducere potent heterotypisk slimhindeimmunitet i en population, som udviser suboptimale responser på TIV. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, Good Clinical Practice (GCP) og den gældende NHS R&D Form IRAS Version 3.5 8 155866/618731/14/528 mange stammer. Dette er vigtigt i betragtning af den vedvarende trussel om nye nye influenzavirus.

HIV-inficerede personer har svækket naturligt erhvervede influenzaspecifikke Tcell-responser i både blod og lunger (33,34). Der eksisterer ingen humane undersøgelser af graden af ​​pulmonal Tcell-immunitet induceret af LAIV hos HIV-inficerede eller immunkompetente voksne. Ingen undersøgelser har også brugt en systembiologisk tilgang til at studere immunresponset på levende vaccineudfordring ved HIV-infektion. Mens HIV-inficerede individer kan udvise et afvigende systemisk immunrespons på LAIV, kunne det også tilvejebringe en nyttig strategi til at inducere potent heterotypisk slimhindeimmunitet i en population, som udviser suboptimale responser på TIV. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, Good Clinical Practice (GCP) og de gældende lovkrav.