Esplorazione di nuovi meccanismi di fallimento del vaccino Studio pilota LAIV (LAIV)

Il campo emergente della vaccinologia dei sistemi offre un approccio globale imparziale allo studio delle risposte immunitarie ai vaccini, a differenza dei tradizionali approcci riduzionisti che si concentrano su specifici bracci del sistema immunitario (1,2).

Lavori recenti hanno studiato le risposte al vaccino influenzale inattivato trivalente (TIV) e al vaccino influenzale vivo attenuato intranasale (LAIV) in adulti immunocompetenti, mostrando segni trascrizionali precoci contrastanti suscitati dai due vaccini (3). LAIV induce geni correlati all'interferone di tipo I, cellule presentanti l'antigene (3) e IgA della mucosa (4), suggerendo che la protezione può essere conferita tramite l'immunità della mucosa e le cellule T innescate da risposte innate precoci (5,6), piuttosto che dall'anticorpo sistemico indotto dal TIV risposta. Questo approccio ha rivelato nuove intuizioni su come le prime firme molecolari (ad es. espressione della chinasi IV calcio/calmodulina dipendente) correla con successive risposte immunitarie umorali, ma relazioni simili tra risposte innate e cellule T in risposta a LAIV rimangono inesplorate3.

L'influenza è un'infezione virale respiratoria comune negli individui con infezione da HIV in tutto il mondo, che sono a maggior rischio di infezione grave anche nell'era della terapia antiretrovirale (ART) (7,8). Sebbene l'immunizzazione con TIV riduca questi rischi, come con altri vaccini negli individui con infezione da HIV (9,10), TIV è scarsamente immunogenico negli immunodepressi e sono necessarie nuove strategie per ottimizzare l'immunità protettiva (1114). Un approccio di vaccinologia dei sistemi che confronta gli effetti del LAIV negli adulti infetti e non infetti da HIV potrebbe rivelare nuovi meccanismi di fallimento del vaccino in quelli con risposte vaccinali non ottimali e, a sua volta, portare a potenziali modi per sovvertire questo difetto immunitario (2).

LAIV è autorizzato per l'uso in bambini e adulti sani di età compresa tra 2 e 49 anni negli Stati Uniti d'America. È stato inoltre introdotto per la vaccinazione dei bambini nel Regno Unito dal 2013 in poi, con una licenza per l'uso in bambini e adolescenti di età compresa tra 24 mesi e 18 anni (compresi quelli con infezione da HIV asintomatica). Sebbene esistessero preoccupazioni iniziali sulla sicurezza del LAIV negli individui con infezione da HIV, diversi studi su bambini e adulti non hanno dimostrato effetti avversi significativi (1518). Un ampio studio che ha somministrato LAIV (n = 122) o TIV (n = 121) a bambini con infezione da HIV (età media 12 anni) ha rilevato che il profilo di sicurezza dei due vaccini era simile (inclusa l'incidenza di sintomi polmonari), a parte un aumento dell'incidenza di reazioni al sito di iniezione nel braccio TIV (17).

Non è stato osservato alcun effetto sulla conta dei CD4 o sulla carica virale. È stato riscontrato che circa il 23% dei bambini ha eliminato i ceppi vaccinali dell'influenza entro la prima settimana successiva alla vaccinazione, il che è simile ai tassi nei bambini HIV negativi. Anche uno studio su adulti infetti da HIV (n = 57) e non infetti (n = 54) ha riportato un profilo di sicurezza simile, con tassi di reattogenicità dopo LAIV equivalenti tra i due gruppi, ma anche non diversi dai bracci del placebo, a parte un aumento della lieve rinorrea autolimitante e congestione nasale nei bracci LAIV (16). È interessante notare che, contrariamente agli studi sui bambini, è stato riscontrato che solo un adulto ha eliminato i ceppi influenzali del vaccino, il che è probabilmente dovuto alla natura attenuata del LAIV e all'immunità antiinfluenzale preesistente negli adulti. Mentre tradizionalmente l'infezione da HIV è una controindicazione relativa alla somministrazione di vaccini vivi, ora c'è anche una buona esperienza con l'uso sicuro di vaccini vivi come il vaccino contro la febbre gialla in soggetti con conta di CD4 >200/mm3 (19) ed è incluso nella guida alla vaccinazione di viaggio per Individui con infezione da HIV che soddisfano questi criteri (20). Una recente guida sull'immunizzazione degli adulti immunocompromessi raccomanda anche l'uso del vaccino vivo contro la varicella negli adulti con infezione da HIV che non sono gravemente immunocompromessi e non sono immuni alla varicella (20). Poiché i vaccini vivi tipicamente inducono una risposta immunitaria più potente rispetto ai vaccini inattivati ​​oa subunità, questo approccio richiede ulteriori indagini nei soggetti con infezione da HIV. Mentre il LAIV è più immunogenico del TIV nei bambini (21,22), i dati suggeriscono che LAIV e TIV hanno un'efficacia simile nella prevenzione dell'influenza negli adulti sani, nonostante una minore sieroconversione anticorpale nel LAIV (23,24). È più probabile che LAIV conferisca protezione tramite l'innesco immunitario innato delle risposte cellulari della mucosa (3,23,24). Inoltre, LAIV può fornire protezione contro ceppi di influenza non corrispondenti (21,22) e, a differenza di TIV, può determinare un'immunità protettiva che si estende oltre l'anno di somministrazione (25).

L'importanza delle risposte delle cellule T nel ridurre la gravità dell'influenza è sempre più riconosciuta (26) e può essere un migliore correlato di protezione rispetto agli anticorpi negli anziani (2729). I dati murini hanno dimostrato il ruolo delle cellule T CD8+ specifiche dell'influenza polmonare provocate da LAIV, nel fornire una protezione di lunga durata contro la successiva sfida virale (3032), sebbene ciò debba ancora essere confermato negli studi sull'uomo. Questa protezione sembra estendersi ai virus eterologhi, poiché la risposta delle cellule T è diretta principalmente alle proteine ​​interne, che sono conservate in molti ceppi. Questo è importante, data la continua minaccia di nuovi virus influenzali emergenti.

I soggetti con infezione da HIV hanno alterato le risposte delle cellule T specifiche dell'influenza acquisita naturalmente sia nel sangue che nei polmoni (33,34). Non esistono studi sull'uomo sul grado di immunità delle cellule T polmonari indotta da LAIV in adulti con infezione da HIV o immunocompetenti. Nessuno studio ha utilizzato anche un approccio di biologia dei sistemi per studiare la risposta immunitaria alla sfida del vaccino vivo nell'infezione da HIV. Sebbene i soggetti con infezione da HIV possano mostrare una risposta immunitaria sistemica aberrante al LAIV, potrebbe anche fornire un'utile strategia per indurre una potente immunità eterotipica della mucosa in una popolazione che mostra risposte non ottimali al TIV. Lo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, la buona pratica clinica (GCP) e l'applicabile NHS R&D Form IRAS Version 3.5 8 155866/618731/14/528 molti ceppi. Questo è importante, data la continua minaccia di nuovi virus influenzali emergenti.

I soggetti con infezione da HIV hanno alterato le risposte delle cellule T specifiche dell'influenza acquisita naturalmente sia nel sangue che nei polmoni (33,34). Non esistono studi sull'uomo sul grado di immunità delle cellule T polmonari indotta da LAIV in adulti con infezione da HIV o immunocompetenti. Nessuno studio ha utilizzato anche un approccio di biologia dei sistemi per studiare la risposta immunitaria alla sfida del vaccino vivo nell'infezione da HIV. Sebbene i soggetti con infezione da HIV possano mostrare una risposta immunitaria sistemica aberrante al LAIV, potrebbe anche fornire un'utile strategia per indurre una potente immunità della mucosa eterotipica in una popolazione che mostra risposte non ottimali al TIV. Lo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, la buona pratica clinica (GCP) e i requisiti normativi applicabili.