Onderzoek naar nieuwe mechanismen van vaccinfalen LAIV Pilot Study (LAIV)

Het opkomende gebied van systeemvaccinologie biedt een onbevooroordeelde, globale benadering voor het bestuderen van immuunresponsen op vaccins, in tegenstelling tot de traditionele reductionistische benaderingen die zich richten op specifieke takken van het immuunsysteem (1,2).

Recent werk heeft de reacties op het driewaardige geïnactiveerde griepvaccin (TIV) en intranasaal levend verzwakt griepvaccin (LAIV) bij immunocompetente volwassenen bestudeerd, waarbij contrasterende vroege transcriptionele handtekeningen werden opgewekt door de twee vaccins (3). LAIV induceert type I interferon-gerelateerde genen, antigeenpresenterende cellen (3) en mucosaal IgA (4), wat suggereert dat bescherming kan worden verleend via mucosale immuniteit en T-cellen die worden geprimed door vroege aangeboren reacties (5,6), in plaats van het TIV-geïnduceerde systemische antilichaam antwoord. Deze aanpak heeft nieuwe inzichten opgeleverd in hoe vroege moleculaire signaturen (bijv. expressie van calcium/calmoduline-afhankelijke kinase IV) correleert met latere humorale immuunresponsen, maar vergelijkbare relaties tussen aangeboren en Tcel-responsen als reactie op LAIV blijven onontgonnen3.

Influenza is een veel voorkomende respiratoire virale infectie bij HIV-geïnfecteerde personen over de hele wereld, die een groter risico lopen op ernstige infectie, zelfs in het tijdperk van antiretrovirale therapie (ART) (7,8). Hoewel immunisatie met TIV deze risico's verkleint, zoals met andere vaccins bij met HIV geïnfecteerde individuen (9,10), is TIV slecht immunogeen in de immuunonderdrukte en zijn er nieuwe strategieën nodig om de beschermende immuniteit te optimaliseren (1114). Een systeemvaccinologische benadering die de effecten van LAIV bij HIV-geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde volwassenen vergelijkt, zou nieuwe mechanismen van vaccinfalen kunnen onthullen bij mensen met suboptimale vaccinresponsen en op hun beurt kunnen leiden tot mogelijke manieren om dit immuundefect te ondermijnen (2).

LAIV is goedgekeurd voor gebruik bij gezonde kinderen en volwassenen van 2 - 49 jaar in de Verenigde Staten van Amerika. Het is vanaf 2013 ook geïntroduceerd voor vaccinatie van kinderen in het VK, met een vergunning voor gebruik bij kinderen en adolescenten van 24 maanden tot 18 jaar (inclusief degenen met asymptomatische hiv-infectie). Hoewel er aanvankelijke zorgen bestonden over de veiligheid van LAIV bij met hiv geïnfecteerde personen, hebben verschillende onderzoeken bij zowel kinderen als volwassenen geen significante nadelige effecten aangetoond (1518). Een grote studie die LAIV (n = 122) of TIV (n = 121) toediende aan met hiv geïnfecteerde kinderen (gemiddelde leeftijd 12) vond dat het veiligheidsprofiel van de twee vaccins vergelijkbaar was (inclusief incidentie van longsymptomen), afgezien van een verhoogde incidentie van reacties op de injectieplaats in de TIV-arm (17).

Er werd geen effect op het aantal CD4's of de virale belasting waargenomen. Ongeveer 23% van de kinderen bleek binnen de eerste week na vaccinatie de griepstammen van het vaccin af te werpen, wat vergelijkbaar is met de percentages bij hiv-negatieve kinderen. Een studie van HIV-geïnfecteerde (n = 57) en niet-geïnfecteerde (n = 54) volwassenen rapporteerde ook een vergelijkbaar veiligheidsprofiel, met percentages van reactogeniciteit volgens LAIV-equivalent tussen de twee groepen, maar ook niet verschillend van placebo-armen, behalve een toename in milde zelfbeperkende rinorroe en verstopte neus in de LAIV-armen (16). Interessant is dat, in tegenstelling tot studies bij kinderen, slechts één volwassene de griepstammen van het vaccin bleek te verliezen, wat waarschijnlijk te wijten is aan de verzwakte aard van LAIV en reeds bestaande anti-influenza-immuniteit bij volwassenen. Hoewel hiv-infectie traditioneel een relatieve contra-indicatie is voor toediening van levend vaccin, is er nu ook goede ervaring met het veilig gebruiken van levende vaccins, zoals het gelekoortsvaccin bij proefpersonen met CD4-waarden >200/mm3 (19). HIV-geïnfecteerde personen die aan deze criteria voldoen (20). Recente richtlijnen voor immunisatie van immuungecompromitteerde volwassenen bevelen ook het gebruik van levend varicellavaccin aan bij met hiv geïnfecteerde volwassenen die niet ernstig immuungecompromitteerd zijn en niet immuun zijn voor varicella (20). Aangezien levende vaccins doorgaans een krachtigere immuunrespons opwekken dan geïnactiveerde of subunit-vaccins, rechtvaardigt deze benadering verder onderzoek bij met hiv geïnfecteerde proefpersonen. Hoewel LAIV meer immunogeen is dan TIV bij kinderen (21,22), suggereren gegevens dat LAIV en TIV een vergelijkbare effectiviteit hebben bij het voorkomen van griep bij gezonde volwassenen, ondanks een lagere antilichaamseroconversie in LAIV (23,24). Het is waarschijnlijker dat LAIV bescherming biedt via aangeboren immuunpriming van mucosale cellulaire responsen (3,23,24). Bovendien kan LAIV bescherming bieden tegen niet-overeenkomende griepstammen (21,22) en in tegenstelling tot TIV resulteren in beschermende immuniteit die verder reikt dan het jaar van toediening (25).

Het belang van Tcel-responsen bij het verminderen van de ernst van influenza wordt steeds meer erkend (26) en zou een betere correlatie van bescherming kunnen zijn dan antilichamen bij ouderen (2729). Muizengegevens hebben de rol aangetoond van LAIV die pulmonale influenza-specifieke CD8+ T-cellen opwekte bij het bieden van langdurige bescherming tegen daaropvolgende virale provocatie (3032), hoewel dit nog moet worden bevestigd in studies bij mensen. Deze bescherming lijkt zich uit te strekken tot heterologe virussen, aangezien de Tcell-respons voornamelijk gericht is op interne eiwitten, die in veel stammen behouden blijven. Dit is belangrijk gezien de voortdurende dreiging van nieuwe opkomende griepvirussen.

HIV-geïnfecteerde proefpersonen hebben een gestoorde natuurlijk verworven influenza-specifieke T-celrespons in zowel bloed als longen (33,34). Er zijn geen onderzoeken bij mensen naar de mate van pulmonale Tcel-immuniteit geïnduceerd door LAIV bij met hiv geïnfecteerde of immunocompetente volwassenen. Geen enkele studie heeft ook een systeembiologische benadering gebruikt om de immuunrespons op provocatie met levend vaccin bij hiv-infectie te bestuderen. Hoewel met HIV geïnfecteerde proefpersonen een afwijkende systemische immuunrespons op LAIV kunnen vertonen, zou het ook een nuttige strategie kunnen zijn om krachtige heterotypische mucosale immuniteit te induceren in een populatie die suboptimale reacties op TIV vertoont. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, Good Clinical Practice (GCP) en het toepasselijke NHS R&D-formulier IRAS versie 3.5 8 155866/618731/14/528 vele stammen. Dit is belangrijk gezien de voortdurende dreiging van nieuwe opkomende griepvirussen.

HIV-geïnfecteerde proefpersonen hebben een gestoorde natuurlijk verworven influenza-specifieke T-celrespons in zowel bloed als longen (33,34). Er zijn geen onderzoeken bij mensen naar de mate van pulmonale Tcel-immuniteit geïnduceerd door LAIV bij met hiv geïnfecteerde of immunocompetente volwassenen. Geen enkele studie heeft ook een systeembiologische benadering gebruikt om de immuunrespons op provocatie met levend vaccin bij HIV-infectie te bestuderen. Hoewel HIV-geïnfecteerde proefpersonen een afwijkende systemische immuunrespons op LAIV kunnen vertonen, zou het ook een bruikbare strategie kunnen zijn om krachtige heterotypische mucosale immuniteit te induceren in een populatie die suboptimale reacties op TIV vertoont. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, Good Clinical Practice (GCP) en de toepasselijke wettelijke vereisten.