Exploration de nouveaux mécanismes d'échec vaccinal Étude pilote sur le VVAI (LAIV)

Le domaine émergent de la vaccinologie systémique offre une approche globale et impartiale pour étudier les réponses immunitaires aux vaccins, contrairement aux approches réductionnistes traditionnelles qui se concentrent sur des bras spécifiques du système immunitaire (1,2).

Des travaux récents ont étudié les réponses au vaccin antigrippal inactivé trivalent (VTI) et au vaccin antigrippal vivant atténué intranasal (VVAI) chez des adultes immunocompétents, montrant des signatures transcriptionnelles précoces contrastées provoquées par les deux vaccins (3). Le VVAI induit des gènes liés à l'interféron de type I, des cellules présentatrices d'antigène (3) et des IgA muqueuses (4), ce qui suggère que la protection peut être conférée via l'immunité muqueuse et les cellules T amorcées par des réponses innées précoces (5,6), plutôt que l'anticorps systémique induit par le VTI réponse. Cette approche a révélé de nouvelles informations sur la manière dont les premières signatures moléculaires (par ex. l'expression de la kinase IV dépendante du calcium/de la calmoduline) est en corrélation avec les réponses immunitaires humorales ultérieures, mais des relations similaires entre les réponses innées et les réponses des lymphocytes T en réponse au VVAI restent inexplorées3.

La grippe est une infection virale respiratoire courante chez les personnes infectées par le VIH dans le monde entier, qui courent un plus grand risque d'infection grave même à l'ère de la thérapie antirétrovirale (ART) (7,8). Bien que l'immunisation avec le VTI réduise ces risques, comme avec d'autres vaccins chez les personnes infectées par le VIH (9,10), le VTI est faiblement immunogène chez les immunodéprimés et de nouvelles stratégies sont nécessaires pour optimiser l'immunité protectrice (1114). Une approche de vaccinologie systémique comparant les effets du VVAI chez les adultes infectés et non infectés par le VIH pourrait révéler de nouveaux mécanismes d'échec vaccinal chez ceux dont les réponses vaccinales sont sous-optimales et, à son tour, conduire à des moyens potentiels de subvertir ce défaut immunitaire (2).

LAIV est autorisé pour une utilisation chez les enfants et les adultes en bonne santé âgés de 2 à 49 ans aux États-Unis d'Amérique. Il a également été introduit pour la vaccination des enfants au Royaume-Uni à partir de 2013, avec une licence d'utilisation chez les enfants et les adolescents âgés de 24 mois à 18 ans (y compris ceux infectés asymptomatiquement par le VIH). Même si des préoccupations initiales existaient quant à l'innocuité du VVAI chez les personnes infectées par le VIH, plusieurs études portant sur des enfants et des adultes n'ont pas démontré d'effets indésirables importants (1518). Une vaste étude qui a administré soit le VVAI (n = 122) soit le VTI (n = 121) à des enfants infectés par le VIH (âge moyen de 12 ans) a révélé que le profil d'innocuité des deux vaccins était similaire (y compris l'incidence des symptômes pulmonaires), à l'exception d'un augmentation de l'incidence des réactions au site d'injection dans le bras VTI (17).

Aucun effet sur le nombre de CD4 ou la charge virale n'a été observé. On a constaté qu'environ 23 % des enfants excrétaient des souches vaccinales de grippe au cours de la première semaine suivant la vaccination, ce qui est similaire aux taux chez les enfants séronégatifs. Une étude portant sur des adultes infectés par le VIH (n = 57) et non infectés (n = 54) a également rapporté un profil d'innocuité similaire, avec des taux de réactogénicité après l'équivalent du VVAI entre les deux groupes, mais aussi aucun différent des bras placebo, à part une augmentation de rhinorrhée auto-limitante légère et congestion nasale dans les bras VVAI (16). Fait intéressant, contrairement aux études sur les enfants, un seul adulte s'est avéré excréter des souches de grippe vaccinale, ce qui est probablement dû à la nature atténuée du VVAI et à l'immunité antigrippale préexistante chez les adultes. Alors que traditionnellement l'infection par le VIH est une contre-indication relative à l'administration de vaccins vivants, il existe également une bonne expérience de l'utilisation en toute sécurité de vaccins vivants tels que le vaccin contre la fièvre jaune chez les sujets dont le nombre de CD4 est > 200/mm3 (19) et est inclus dans les conseils de vaccination en voyage pour Les personnes infectées par le VIH qui répondent à ces critères (20). Des directives récentes sur l'immunisation des adultes immunodéprimés recommandent également l'utilisation du vaccin vivant contre la varicelle chez les adultes infectés par le VIH qui ne sont pas gravement immunodéprimés et qui ne sont pas immunisés contre la varicelle (20). Comme les vaccins vivants induisent généralement une réponse immunitaire plus puissante que les vaccins inactivés ou sous-unitaires, cette approche justifie une enquête plus approfondie chez les sujets infectés par le VIH. Bien que le VVAI soit plus immunogène que le VTI chez les enfants (21,22), les données suggèrent que le VVAI et le VTI ont une efficacité similaire dans la prévention de la grippe chez les adultes en bonne santé, malgré une séroconversion d'anticorps plus faible dans le VVAI (23,24). Le VVAI est plus susceptible de conférer une protection via l'amorçage immunitaire inné des réponses cellulaires muqueuses (3,23,24). De plus, le VVAI peut offrir une protection contre les souches grippales incompatibles (21,22) et, contrairement au VTI, entraîner une immunité protectrice qui se prolonge au-delà de l'année d'administration (25).

L'importance des réponses des lymphocytes T dans la réduction de la gravité de la grippe est de plus en plus reconnue (26) et peut être un meilleur corrélat de protection que les anticorps chez les personnes âgées (2729). Les données murines ont démontré le rôle des lymphocytes T CD8+ spécifiques de la grippe pulmonaire induits par le VVAI dans la protection à long terme contre une provocation virale ultérieure (3032), bien que cela reste à confirmer dans des études humaines. Cette protection semble s'étendre aux virus hétérologues, car la réponse des lymphocytes T est principalement dirigée contre les protéines internes, qui sont conservées dans de nombreuses souches. Ceci est important, compte tenu de la menace continue des nouveaux virus grippaux émergents.

Les sujets infectés par le VIH présentent des réponses des cellules T spécifiques de la grippe naturellement acquises altérées dans le sang et les poumons (33,34). Aucune étude humaine n'existe sur le degré d'immunité des lymphocytes T pulmonaires induite par le VVAI chez les adultes infectés par le VIH ou immunocompétents. Aucune étude n'a également utilisé une approche de biologie systémique pour étudier la réponse immunitaire à la provocation par un vaccin vivant dans l'infection par le VIH. Bien que les sujets infectés par le VIH puissent présenter une réponse immunitaire systémique aberrante au VVAI, cela pourrait également fournir une stratégie utile pour induire une puissante immunité muqueuse hétérotypique dans une population qui présente des réponses sous-optimales au VTI. L'étude sera menée conformément au protocole, aux bonnes pratiques cliniques (GCP) et au formulaire NHS R&D applicable IRAS Version 3.5 8 155866/618731/14/528 de nombreuses souches. Ceci est important, compte tenu de la menace continue des nouveaux virus grippaux émergents.

Les sujets infectés par le VIH présentent des réponses des cellules T spécifiques de la grippe naturellement acquises altérées dans le sang et les poumons (33,34). Aucune étude humaine n'existe sur le degré d'immunité des lymphocytes T pulmonaires induite par le VVAI chez les adultes infectés par le VIH ou immunocompétents. Aucune étude n'a également utilisé une approche de biologie systémique pour étudier la réponse immunitaire à la provocation par un vaccin vivant dans l'infection par le VIH. Bien que les sujets infectés par le VIH puissent présenter une réponse immunitaire systémique aberrante au VVAI, cela pourrait également fournir une stratégie utile pour induire une puissante immunité muqueuse hétérotypique dans une population qui présente des réponses sous-optimales au VTI. L'étude sera menée dans le respect du protocole, des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et des exigences réglementaires applicables.