Odkrywanie nowych mechanizmów niepowodzenia szczepionki w badaniu pilotażowym LAIV (LAIV)

Powstająca dziedzina wakcynologii systemowej oferuje bezstronne, globalne podejście do badania odpowiedzi immunologicznej na szczepionki, w przeciwieństwie do tradycyjnych podejść redukcjonistycznych, które koncentrują się na określonych ramionach układu odpornościowego (1,2).

W ostatnich pracach zbadano odpowiedzi na trójwalentną inaktywowaną szczepionkę przeciw grypie (TIV) i donosową żywą atenuowaną szczepionkę przeciw grypie (LAIV) u osób dorosłych z prawidłową odpornością, wykazując kontrastujące sygnatury wczesnej transkrypcji wywołane przez te dwie szczepionki (3). LAIV indukuje geny związane z interferonem typu I, komórki prezentujące antygen (3) i śluzówkowe IgA (4), co sugeruje, że ochrona może być nadawana przez odporność śluzówkową i limfocyty T pobudzone przez wczesne odpowiedzi wrodzone (5,6), a nie przez przeciwciała ogólnoustrojowe indukowane przez TIV odpowiedź. Podejście to ujawniło nowe spojrzenie na to, jak wczesne sygnatury molekularne (np. ekspresja kinazy zależnej od wapnia/kalmoduliny IV) koreluje z późniejszymi humoralnymi odpowiedziami immunologicznymi, ale podobne zależności między odpowiedziami wrodzonymi i odpowiedziami komórek T w odpowiedzi na LAIV pozostają niezbadane3.

Grypa jest powszechną infekcją wirusową dróg oddechowych u osób zakażonych wirusem HIV na całym świecie, które są bardziej narażone na ciężkie zakażenie nawet w erze terapii antyretrowirusowej (ART) (7,8). Chociaż immunizacja TIV zmniejsza to ryzyko, podobnie jak w przypadku innych szczepionek u osób zakażonych wirusem HIV (9,10), TIV jest słabo immunogenna u osób z obniżoną odpornością i wymagane są nowe strategie w celu optymalizacji odporności ochronnej (1114). Systemowe podejście do wakcynologii, porównujące skutki LAIV u dorosłych zakażonych i niezakażonych wirusem HIV, może ujawnić nowe mechanizmy niepowodzeń szczepionki u osób z suboptymalną odpowiedzią na szczepionkę, co z kolei może prowadzić do potencjalnych sposobów obalenia tego defektu immunologicznego (2).

LAIV jest dopuszczony do stosowania u zdrowych dzieci i dorosłych w wieku od 2 do 49 lat w Stanach Zjednoczonych Ameryki. Został również wprowadzony do szczepienia dzieci w Wielkiej Brytanii w 2013 r., z licencją na stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 24 miesięcy do 18 lat (w tym z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV). Chociaż istniały początkowe obawy co do bezpieczeństwa stosowania LAIV u osób zakażonych wirusem HIV, kilka badań zarówno u dzieci, jak iu dorosłych nie wykazało żadnych znaczących działań niepożądanych (1518). W dużym badaniu, w którym podawano LAIV (n = 122) lub TIV (n = 121) dzieciom zakażonym wirusem HIV (średnia wieku 12 lat), stwierdzono, że profil bezpieczeństwa obu szczepionek jest podobny (w tym częstość występowania objawów ze strony układu oddechowego), poza zwiększona częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia w ramieniu TIV (17).

Nie zaobserwowano wpływu na liczbę CD4 ani miano wirusa. Stwierdzono, że około 23% dzieci wydalało szczepionkowe szczepy grypy w ciągu pierwszego tygodnia po szczepieniu, co jest podobne do odsetka dzieci niezarażonych wirusem HIV. Badanie dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 57) i niezakażonych (n = 54) również wykazało podobny profil bezpieczeństwa, ze wskaźnikami reaktogenności po zastosowaniu równoważnika LAIV między dwiema grupami, ale również nie różniło się to od grupy placebo, poza zwiększeniem łagodny samoograniczający się wyciek z nosa i przekrwienie błony śluzowej nosa w ramionach LAIV (16). Co ciekawe, w przeciwieństwie do badań na dzieciach, stwierdzono, że tylko jedna osoba dorosła wydzielała szczepionkowe szczepy grypy, co jest prawdopodobnie spowodowane atenuowanym charakterem LAIV i istniejącą wcześniej odpornością przeciw grypie u dorosłych. Podczas gdy tradycyjnie zakażenie wirusem HIV jest względnym przeciwwskazaniem do podania żywej szczepionki, obecnie istnieją również dobre doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu żywych szczepionek, takich jak szczepionka przeciw żółtej gorączce, u osób z liczbą CD4 >200/mm3 (19) i jest to uwzględnione w wytycznych dotyczących szczepień podróżnych dla Osoby zakażone wirusem HIV, które spełniają te kryteria (20). Najnowsze wytyczne dotyczące szczepień dorosłych z obniżoną odpornością również zalecają stosowanie żywych szczepionek przeciwko ospie wietrznej u dorosłych zakażonych wirusem HIV, którzy nie mają ciężkiego obniżenia odporności i nie są uodpornieni na ospę wietrzną (20). Ponieważ żywe szczepionki zwykle wywołują silniejszą odpowiedź immunologiczną niż szczepionki inaktywowane lub szczepionki podjednostkowe, podejście to gwarantuje dalsze badania u osób zakażonych wirusem HIV. Chociaż LAIV jest bardziej immunogenny niż TIV u dzieci (21,22), dane sugerują, że LAIV i TIV mają podobną skuteczność w zapobieganiu grypie u zdrowych dorosłych, pomimo niższej serokonwersji przeciwciał przeciwko LAIV (23,24). LAIV jest bardziej prawdopodobne, że zapewni ochronę poprzez wrodzone priming odpowiedzi komórkowej błony śluzowej (3,23,24). Ponadto LAIV może zapewniać ochronę przed niedopasowanymi szczepami grypy (21,22) iw przeciwieństwie do TIV, zapewniać odporność ochronną, która wykracza poza rok podania (25).

Znaczenie odpowiedzi limfocytów T w zmniejszaniu nasilenia grypy jest coraz częściej uznawane (26) i może być lepszym korelatem ochrony niż przeciwciała u osób starszych (2729). Dane na myszach wykazały rolę limfocytów T CD8+ specyficznych dla grypy płuc wywołanych przez LAIV w zapewnianiu długotrwałej ochrony przed późniejszą prowokacją wirusową (3032), chociaż nie zostało to jeszcze potwierdzone w badaniach na ludziach. Ta ochrona wydaje się rozciągać na wirusy heterologiczne, ponieważ odpowiedź komórek T jest skierowana przede wszystkim na białka wewnętrzne, które są konserwowane w wielu szczepach. Jest to ważne, biorąc pod uwagę ciągłe zagrożenie ze strony nowych pojawiających się wirusów grypy.

Osoby zakażone wirusem HIV mają upośledzoną naturalnie nabytą odpowiedź limfocytów T specyficznych dla wirusa grypy, zarówno we krwi, jak iw płucach (33,34). Nie istnieją żadne badania na ludziach dotyczące stopnia odporności limfocytów T płuc indukowanej przez LAIV u osób dorosłych zakażonych wirusem HIV lub z prawidłową odpornością. Żadne badania nie wykorzystywały również podejścia biologii systemowej do badania odpowiedzi immunologicznej na prowokację żywą szczepionką w zakażeniu wirusem HIV. Chociaż osoby zakażone wirusem HIV mogą wykazywać nieprawidłową ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną na LAIV, może to również zapewnić użyteczną strategię indukowania silnej heterotypowej odporności śluzówkowej w populacji, która wykazuje suboptymalne odpowiedzi na TIV. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) oraz obowiązującym formularzem badawczo-rozwojowym NHS IRAS wersja 3.5 8 155866/618731/14/528 wielu szczepów. Jest to ważne, biorąc pod uwagę ciągłe zagrożenie ze strony nowych pojawiających się wirusów grypy.

Osoby zakażone wirusem HIV mają upośledzoną naturalnie nabytą odpowiedź limfocytów T specyficznych dla wirusa grypy, zarówno we krwi, jak iw płucach (33,34). Nie istnieją żadne badania na ludziach dotyczące stopnia odporności limfocytów T płuc indukowanej przez LAIV u osób dorosłych zakażonych wirusem HIV lub z prawidłową odpornością. Żadne badania nie wykorzystywały również podejścia biologii systemowej do badania odpowiedzi immunologicznej na prowokację żywą szczepionką w zakażeniu wirusem HIV. Chociaż osoby zakażone wirusem HIV mogą wykazywać nieprawidłową ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną na LAIV, może to również zapewnić użyteczną strategię indukowania silnej heterotypowej odporności śluzówkowej w populacji, która wykazuje suboptymalne odpowiedzi na TIV. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP) oraz obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.