Utforsker nye mekanismer for vaksinesvikt LAIV-pilotstudie (LAIV)

Det nye feltet av systemvaksinologi tilbyr en objektiv, global tilnærming til å studere immunresponser på vaksiner, i motsetning til de tradisjonelle reduksjonistiske tilnærmingene som fokuserer på spesifikke armer av immunsystemet (1,2).

Nyere arbeid har studert responser på den trivalente inaktiverte influensavaksinen (TIV) og intranasal levende svekket influensavaksine (LAIV) hos immunkompetente voksne, som viser kontrasterende tidlige transkripsjonelle signaturer fremkalt av de to vaksinene (3). LAIV induserer type I interferonrelaterte gener, antigenpresenterende celler (3) og slimhinne-IgA (4), noe som tyder på at beskyttelse kan gis via slimhinneimmunitet og T-celler primet av tidlige medfødte responser (5,6), i stedet for det TIV-induserte systemiske antistoffet respons. Denne tilnærmingen har avslørt ny innsikt i hvordan tidlige molekylære signaturer (f.eks. ekspresjon av kalsium/kalmodulin-avhengig kinase IV) korrelerer med senere humorale immunresponser, men lignende forhold mellom medfødte og Tcell-responser som respons på LAIV forblir uutforsket3.

Influensa er en vanlig respiratorisk virusinfeksjon hos HIV-infiserte individer over hele verden, som har større risiko for alvorlig infeksjon selv i antiretroviral terapi (ART)-æra (7,8). Selv om immunisering med TIV reduserer disse risikoene, som med andre vaksiner hos HIV-infiserte individer (9,10), er TIV dårlig immunogent hos immunsupprimerte og det kreves nye strategier for å optimalisere beskyttende immunitet (1114). En systemvaksinologisk tilnærming som sammenligner effekten av LAIV hos HIV-infiserte og uinfiserte voksne kan avsløre nye mekanismer for vaksinesvikt hos de med suboptimale vaksineresponser og igjen føre til potensielle måter å undergrave denne immundefekten (2).

LAIV er lisensiert for bruk hos friske barn og voksne i alderen 2 - 49 år i USA. Det har også blitt introdusert for vaksinasjon av barn i Storbritannia i 2013 og utover, med en lisens for bruk hos barn og ungdom i alderen 24 måneder til 18 år (inkludert de med asymptomatisk HIV-infeksjon). Selv om det først var bekymringer om sikkerheten til LAIV hos HIV-infiserte individer, har flere studier på både barn og voksne ikke vist noen signifikante bivirkninger (1518). En stor studie som administrerte enten LAIV (n = 122) eller TIV (n = 121) til HIV-infiserte barn (gjennomsnittsalder 12) fant at sikkerhetsprofilen til de to vaksinene var lik (inkludert forekomst av lungesymptomer), bortsett fra en økt forekomst av reaksjoner på injeksjonsstedet i TIV-armen (17).

Ingen effekt på CD4-tall eller viral belastning ble observert. Omtrent 23 % av barna ble funnet å miste vaksinestammer av influensa i løpet av den første uken etter vaksinasjon, noe som tilsvarer ratene hos HIV-negative barn. En studie av HIV-infiserte (n = 57) og uinfiserte (n = 54) voksne rapporterte også en lignende sikkerhetsprofil, med rater av reaktogenisitet etter LAIV-ekvivalent mellom de to gruppene, men heller ikke forskjellig fra placebo-armene, annet enn en økning i mild selvbegrensende rhinoré og nesetetthet i LAIV-armene (16). Interessant nok, i motsetning til studier på barn, ble det funnet at bare én voksen kvittet seg med influensastammene av vaksiner, noe som sannsynligvis skyldes den svekkede naturen til LAIV og eksisterende antiinfluensaimmunitet hos voksne. Mens HIV-infeksjon tradisjonelt er en relativ kontraindikasjon for administrering av levende vaksine, er det også nå god erfaring med sikker bruk av levende vaksiner som gulfebervaksinen hos personer med CD4-tall >200/mm3 (19) og er inkludert i reisevaksinasjonsveiledning for HIV-smittede individer som oppfyller disse kriteriene (20). Nyere veiledning om immunisering av immunkompromitterte voksne anbefaler også bruk av levende varicella-vaksine hos HIV-infiserte voksne som ikke er alvorlig immunkompromittert og ikke er immune mot varicella (20). Siden levende vaksiner typisk induserer en kraftigere immunrespons enn inaktiverte vaksiner eller underenhetsvaksiner, garanterer denne tilnærmingen ytterligere undersøkelser hos HIV-infiserte personer. Mens LAIV er mer immunogent enn TIV hos barn (21,22), tyder data på at LAIV og TIV har lignende effektivitet for å forebygge influensa hos friske voksne, til tross for lavere antistoffserokonversjon i LAIV (23,24). LAIV er mer sannsynlig å gi beskyttelse via medfødt immunpriming av mukosale cellulære responser (3,23,24). I tillegg kan LAIV gi beskyttelse mot feiltilpassede influensastammer (21,22) og i motsetning til TIV, resultere i beskyttende immunitet som strekker seg utover administrasjonsåret (25).

Betydningen av Tcell-responser for å redusere alvorlighetsgraden av influensa er i økende grad anerkjent (26) og kan være en bedre korrelat til beskyttelse enn antistoffer hos eldre (2729). Murine data har vist rollen til LAIV-utløste lungeinfluensaspesifikke CD8+ T-celler, i å gi langvarig beskyttelse mot påfølgende virusutfordring (3032), selv om dette ennå ikke er bekreftet i humane studier. Denne beskyttelsen ser ut til å strekke seg til heterologe virus, ettersom Tcell-responsen primært er rettet mot interne proteiner, som er bevart på tvers av mange stammer. Dette er viktig, gitt den pågående trusselen om nye nye influensavirus.

HIV-infiserte personer har svekket naturlig ervervet influensaspesifikk Tcell-respons i både blod og lunge (33,34). Det finnes ingen studier på mennesker på graden av lunge-Tcell-immunitet indusert av LAIV hos HIV-infiserte eller immunkompetente voksne. Ingen studier har også brukt en systembiologisk tilnærming for å studere immunresponsen på levende vaksineutfordring ved HIV-infeksjon. Mens HIV-infiserte individer kan vise en avvikende systemisk immunrespons på LAIV, kan det også gi en nyttig strategi for å indusere potent heterotypisk slimhinneimmunitet i en populasjon som viser suboptimale responser på TIV. Studien vil bli utført i samsvar med protokollen, Good Clinical Practice (GCP) og gjeldende NHS R&D Form IRAS versjon 3.5 8 155866/618731/14/528 mange stammer. Dette er viktig, gitt den pågående trusselen om nye nye influensavirus.

HIV-infiserte personer har svekket naturlig ervervet influensaspesifikk Tcell-respons i både blod og lunge (33,34). Det finnes ingen studier på mennesker på graden av lunge-Tcell-immunitet indusert av LAIV hos HIV-infiserte eller immunkompetente voksne. Ingen studier har også brukt en systembiologisk tilnærming for å studere immunresponsen på levende vaksineutfordring ved HIV-infeksjon. Mens HIV-infiserte individer kan vise en avvikende systemisk immunrespons på LAIV, kan det også gi en nyttig strategi for å indusere potent heterotypisk slimhinneimmunitet i en populasjon som viser suboptimale responser på TIV. Studien vil bli utført i samsvar med protokollen, Good Clinical Practice (GCP) og gjeldende regulatoriske krav.