探索疫苗失败的新机制 LAIV 试点研究 (LAIV)

新兴的系统疫苗学领域提供了一种公正的全球方法来研究疫苗的免疫反应，这与专注于免疫系统特定武器的传统还原论方法不同 (1,2)。

最近的工作研究了免疫活性成人对三价灭活流感疫苗 (TIV) 和鼻内减毒活流感疫苗 (LAIV) 的反应，显示出两种疫苗引起的对比早期转录特征 (3)。 LAIV 诱导 I 型干扰素相关基因、抗原呈递细胞 (3) 和粘膜 IgA (4)，这表明保护可能是通过粘膜免疫和由早期先天反应 (5,6) 引发的 T 细胞提供的，而不是 TIV 诱导的全身抗体回复。 这种方法揭示了早期分子特征（例如 钙/钙调蛋白依赖性激酶 IV 的表达）与后来的体液免疫反应相关，但先天和 T 细胞反应之间对 LAIV 反应的类似关系仍未探索 3。

流感是全世界 HIV 感染者中常见的呼吸道病毒感染，即使在抗逆转录病毒治疗 (ART) 时代，这些人也面临更大的严重感染风险 (7,8)。 尽管用 TIV 进行免疫接种可以降低这些风险，就像在 HIV 感染者中使用其他疫苗一样 (9,10)，但是 TIV 在免疫抑制人群中的免疫原性很差，因此需要新的策略来优化保护性免疫 (1114)。 比较 LAIV 对 HIV 感染和未感染成人的影响的系统疫苗学方法可以揭示那些疫苗反应不佳的疫苗失败的新机制，进而导致颠覆这种免疫缺陷的潜在方法 (2)。

LAIV 在美国获准用于 2 - 49 岁的健康儿童和成人。 它也于 2013 年起在英国推出用于儿童疫苗接种，并获得许可用于 24 个月至 18 岁的儿童和青少年（包括无症状 HIV 感染者）。 尽管最初对 LAIV 在 HIV 感染者中的安全性存在担忧，但对儿童和成人的几项研究并未显示出任何明显的不良反应 (1518)。 一项对 HIV 感染儿童（平均年龄 12 岁）接种 LAIV (n = 122) 或 TIV (n = 121) 的大型研究发现，这两种疫苗的安全性相似（包括肺部症状的发生率），除了TIV 组注射部位反应的发生率增加 (17)。

未观察到对 CD4 计数或病毒载量的影响。 大约 23% 的儿童被发现在接种疫苗后的第一周内排出流感疫苗株，这与 HIV 阴性儿童的比率相似。 一项针对 HIV 感染者 (n = 57) 和未感染者 (n = 54) 的研究也报告了类似的安全性，两组在 LAIV 后的反应原性率相当，但与安慰剂组没有区别，除了LAIV 臂轻度自限性鼻漏和鼻塞 (16)。 有趣的是，与针对儿童的研究相比，只有一名成年人发现疫苗流感毒株脱落，这可能是由于 LAIV 的弱化性质和成人先前存在的抗流感免疫力所致。 虽然传统上 HIV 感染是接种活疫苗的相对禁忌症，但现在也有在 CD4 计数 >200/mm3 的受试者中安全使用黄热病疫苗等活疫苗的良好经验 (19)，并且已包含在以下人群的旅行疫苗接种指南中符合这些标准的 HIV 感染者 (20)。 最近关于免疫功能低下成人免疫接种的指南也建议在没有严重免疫功能低下且对水痘没有免疫力的 HIV 感染成人中使用活水痘疫苗 (20)。 由于活疫苗通常比灭活疫苗或亚单位疫苗诱导更有效的免疫反应，因此这种方法值得在 HIV 感染的受试者中进一步研究。 虽然 LAIV 对儿童的免疫原性高于 TIV (21,22)，但数据表明 LAIV 和 TIV 在预防健康成人流感方面具有相似的效果，尽管 LAIV 的抗体血清转化率较低 (23,24)。 LAIV 更有可能通过粘膜细胞反应的先天免疫启动来提供保护 (3,23,24)。 此外，LAIV 可以针对不匹配的流感病毒株提供保护 (21,22)，并且与 TIV 不同，它会产生超过给药年份的保护性免疫力 (25)。

人们越来越认识到 T 细胞反应在降低流感严重程度方面的重要性 (26)，并且在老年人中可能比抗体更好地与保护相关 (2729)。 小鼠数据已证明 LAIV 引发肺部流感特异性 CD8+ T 细胞的作用，可提供针对后续病毒攻击的长期保护 (3032)，尽管这尚未在人体研究中得到证实。 这种保护似乎延伸到异源病毒，因为 T 细胞反应主要针对内部蛋白质，这些蛋白质在许多病毒株中都是保守的。 鉴于新出现的流感病毒的持续威胁，这一点很重要。

HIV 感染者在血液和肺中自然获得的流感特异性 T 细胞反应受损 (33,34)。 没有关于 LAIV 在 HIV 感染或免疫功能正常的成年人中诱导的肺 T 细胞免疫程度的人体研究。 还没有研究使用系统生物学方法来研究 HIV 感染中对活疫苗攻击的免疫反应。 虽然 HIV 感染的受试者可能对 LAIV 表现出异常的全身免疫反应，但它也可以提供一种有用的策略，以在对 TIV 表现出次优反应的人群中诱导有效的异型粘膜免疫。 该研究将按照协议、良好临床实践 (GCP) 和适用的 NHS 研发表格 IRAS 版本 3.5 8 155866/618731/14/528 许多菌株进行。 鉴于新出现的流感病毒的持续威胁，这一点很重要。

HIV 感染者在血液和肺中自然获得的流感特异性 T 细胞反应受损 (33,34)。 没有关于 LAIV 在 HIV 感染或免疫功能正常的成年人中诱导的肺 T 细胞免疫程度的人体研究。 还没有研究使用系统生物学方法来研究 HIV 感染中对活疫苗攻击的免疫反应。 虽然 HIV 感染的受试者可能对 LAIV 表现出异常的全身免疫反应，但它也可以提供一种有用的策略，以在对 TIV 表现出次优反应的人群中诱导有效的异型粘膜免疫。 该研究将按照方案、良好临床实践 (GCP) 和适用的监管要求进行。