Estudio piloto de exploración de nuevos mecanismos de falla de vacunas LAIV (LAIV)

El campo emergente de la vacunología de sistemas ofrece un enfoque global e imparcial para estudiar las respuestas inmunitarias a las vacunas, a diferencia de los enfoques reduccionistas tradicionales que se centran en brazos específicos del sistema inmunitario (1,2).

Un trabajo reciente ha estudiado las respuestas a la vacuna antigripal inactivada trivalente (TIV) y la vacuna antigripal viva atenuada intranasal (LAIV) en adultos inmunocompetentes, mostrando firmas transcripcionales tempranas contrastantes provocadas por las dos vacunas (3). LAIV induce genes relacionados con el interferón tipo I, células presentadoras de antígenos (3) e IgA de la mucosa (4), lo que sugiere que la protección puede conferirse a través de la inmunidad de la mucosa y las células T preparadas por respuestas innatas tempranas (5,6), en lugar del anticuerpo sistémico inducido por TIV respuesta. Este enfoque ha revelado nuevos conocimientos sobre cómo las firmas moleculares tempranas (p. la expresión de la cinasa IV dependiente de calcio/calmodulina) se correlaciona con respuestas inmunitarias humorales posteriores, pero las relaciones similares entre las respuestas innatas y de células T en respuesta a LAIV siguen sin explorarse3.

La influenza es una infección viral respiratoria común en personas infectadas por el VIH en todo el mundo, que tienen un mayor riesgo de infección grave incluso en la era de la terapia antirretroviral (TAR) (7,8). Aunque la inmunización con TIV reduce estos riesgos, al igual que con otras vacunas en personas infectadas por el VIH (9,10), la TIV es poco inmunogénica en los inmunodeprimidos y se requieren nuevas estrategias para optimizar la inmunidad protectora (1114). Un enfoque de vacunología de sistemas que compare los efectos de LAIV en adultos infectados y no infectados por el VIH podría revelar nuevos mecanismos de falla de la vacuna en aquellos con respuestas subóptimas a la vacuna y, a su vez, conducir a formas potenciales de subvertir este defecto inmunológico (2).

LAIV está autorizado para su uso en niños y adultos sanos de 2 a 49 años en los Estados Unidos de América. También se introdujo para la vacunación de niños en el Reino Unido a partir de 2013, con una licencia para su uso en niños y adolescentes de 24 meses a 18 años (incluidos aquellos con infección por VIH asintomática). Aunque existían preocupaciones iniciales sobre la seguridad de LAIV en personas infectadas por el VIH, varios estudios en niños y adultos no han demostrado ningún efecto adverso significativo (1518). Un gran estudio que administró LAIV (n = 122) o TIV (n = 121) a niños infectados por el VIH (edad promedio de 12 años) encontró que el perfil de seguridad de las dos vacunas era similar (incluida la incidencia de síntomas pulmonares), aparte de una mayor incidencia de reacciones en el lugar de la inyección en el brazo TIV (17).

No se observó ningún efecto sobre el recuento de CD4 o la carga viral. Se encontró que aproximadamente el 23% de los niños excretaron las cepas vacunales de influenza dentro de la primera semana después de la vacunación, lo que es similar a las tasas en los niños VIH negativos. Un estudio de adultos infectados por el VIH (n = 57) y no infectados (n = 54) también informó un perfil de seguridad similar, con tasas de reactogenicidad después de LAIV equivalentes entre los dos grupos, pero tampoco diferentes a los brazos de placebo, aparte de un aumento en rinorrea autolimitada leve y congestión nasal en los brazos LAIV (16). Curiosamente, a diferencia de los estudios en niños, solo se encontró que un adulto eliminó las cepas de influenza de la vacuna, lo que probablemente se deba a la naturaleza atenuada de LAIV y la inmunidad antiinfluenza preexistente en adultos. Si bien tradicionalmente la infección por el VIH es una contraindicación relativa para la administración de vacunas vivas, ahora también hay una buena experiencia con el uso seguro de vacunas vivas como la vacuna contra la fiebre amarilla en sujetos con recuentos de CD4 >200/mm3 (19) y está incluida en la guía de vacunación para viajes. Individuos infectados por el VIH que cumplen estos criterios (20). La orientación reciente sobre la inmunización de adultos inmunocomprometidos también recomienda el uso de la vacuna viva contra la varicela en adultos infectados por el VIH que no están gravemente inmunocomprometidos y no son inmunes a la varicela (20). Dado que las vacunas vivas suelen inducir una respuesta inmunitaria más potente que las vacunas inactivadas o de subunidades, este enfoque justifica una mayor investigación en sujetos infectados por el VIH. Si bien la LAIV es más inmunogénica que la TIV en niños (21,22), los datos sugieren que la LAIV y la TIV tienen una eficacia similar en la prevención de la influenza en adultos sanos, a pesar de una menor seroconversión de anticuerpos en la LAIV (23,24). Es más probable que LAIV confiera protección a través de la preparación inmunitaria innata de las respuestas celulares de la mucosa (3,23,24). Además, LAIV puede brindar protección contra cepas de influenza que no coinciden (21,22) y, a diferencia de TIV, puede generar una inmunidad protectora que se extiende más allá del año de administración (25).

La importancia de las respuestas de las células T en la reducción de la gravedad de la influenza se reconoce cada vez más (26) y puede ser un mejor correlato de protección que los anticuerpos en los ancianos (2729). Los datos murinos han demostrado el papel de las células T CD8+ específicas de la influenza pulmonar provocadas por LAIV, al proporcionar una protección duradera contra el desafío viral posterior (3032), aunque esto aún no se ha confirmado en estudios en humanos. Esta protección parece extenderse a los virus heterólogos, ya que la respuesta de las células T se dirige principalmente a las proteínas internas, que se conservan en muchas cepas. Esto es importante, dada la amenaza constante de nuevos virus de influenza emergentes.

Los sujetos infectados por el VIH tienen respuestas alteradas de células T específicas de la influenza adquiridas de forma natural tanto en la sangre como en los pulmones (33,34). No existen estudios en humanos sobre el grado de inmunidad de las células T pulmonares inducida por LAIV en adultos infectados por el VIH o inmunocompetentes. Ningún estudio también ha utilizado un enfoque de biología de sistemas para estudiar la respuesta inmunitaria al desafío con vacunas vivas en la infección por VIH. Si bien los sujetos infectados por el VIH pueden mostrar una respuesta inmunitaria sistémica aberrante a la LAIV, también podría proporcionar una estrategia útil para inducir una potente inmunidad heterotípica de la mucosa en una población que muestra respuestas subóptimas a la TIV. El estudio se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y el Formulario de I+D del NHS IRAS Versión 3.5 8 155866/618731/14/528 correspondiente a muchas cepas. Esto es importante, dada la amenaza constante de nuevos virus de influenza emergentes.

Los sujetos infectados por el VIH tienen respuestas alteradas de células T específicas de la influenza adquiridas de forma natural tanto en la sangre como en los pulmones (33,34). No existen estudios en humanos sobre el grado de inmunidad de las células T pulmonares inducida por LAIV en adultos infectados por el VIH o inmunocompetentes. Ningún estudio también ha utilizado un enfoque de biología de sistemas para estudiar la respuesta inmunitaria al desafío con vacunas vivas en la infección por VIH. Si bien los sujetos infectados por el VIH pueden mostrar una respuesta inmunitaria sistémica aberrante a la LAIV, también podría proporcionar una estrategia útil para inducir una inmunidad mucosal heterotípica potente en una población que muestra respuestas subóptimas a la TIV. El estudio se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requisitos reglamentarios aplicables.