Tutkitaan uusia rokotteen epäonnistumisen mekanismeja LAIV-pilottitutkimus (LAIV)

Nouseva systeemirokotteen ala tarjoaa puolueettoman, globaalin lähestymistavan rokotteiden immuunivasteiden tutkimiseen, toisin kuin perinteiset redukcionistiset lähestymistavat, jotka keskittyvät immuunijärjestelmän tiettyihin käsivarsiin (1, 2).

Viimeaikaisessa tutkimuksessa on tutkittu vasteita trivalenttiselle inaktivoidulle influenssarokotteelle (TIV) ja intranasaaliselle elävälle heikennetylle influenssarokotteelle (LAIV) immuunikyvyttömällä aikuisella, mikä osoittaa vastakkaisia ​​näiden kahden rokotteen aiheuttamia varhaisia ​​transkription allekirjoituksia (3). LAIV indusoi tyypin I interferoniin liittyviä geenejä, antigeeniä esitteleviä soluja (3) ja limakalvon IgA:ta (4), mikä viittaa siihen, että suoja voidaan antaa limakalvon immuniteetin ja varhaisten synnynnäisten vasteiden (5, 6) pohjalta TIV:n aiheuttaman systeemisen vasta-aineen sijaan. vastaus. Tämä lähestymistapa on paljastanut uusia oivalluksia siitä, kuinka varhaiset molekyyliset allekirjoitukset (esim. kalsium/kalmoduliiniriippuvaisen kinaasi IV) ilmentyminen korreloi myöhempien humoraalisten immuunivasteiden kanssa, mutta samanlaisia ​​​​suhteita synnynnäisten ja T-soluvasteiden välillä vasteena LAIV:lle jää tutkimatta3.

Influenssa on yleinen hengitystieinfektio HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä maailmanlaajuisesti, ja heillä on suurempi riski saada vakava infektio jopa antiretroviraalisen hoidon (ART) aikakaudella (7,8). Vaikka immunisointi TIV:llä vähentää näitä riskejä, kuten muillakin HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden rokotteilla (9,10), TIV on heikosti immunogeeninen immunosuppressoituneilla ja tarvitaan uusia strategioita suojaavan immuniteetin optimoimiseksi (1114). Systeemirokotteiden lähestymistapa, jossa verrataan LAIV:n vaikutuksia HIV-tartunnan saaneilla ja tartunnan saamattomilla aikuisilla, voisi paljastaa uusia rokotteen epäonnistumisen mekanismeja niillä, joiden rokotevasteet eivät ole optimaaliset, ja johtaa puolestaan ​​mahdollisiin tapoihin kumota tämä immuunihäiriö (2).

LAIV on lisensoitu käytettäväksi terveillä 2–49-vuotiailla lapsilla ja aikuisilla Yhdysvalloissa. Se on otettu käyttöön myös lasten rokottamiseen Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuodesta 2013 lähtien, ja sillä on lupa käyttää 24 kuukauden ja 18 vuoden ikäisillä lapsilla ja nuorilla (mukaan lukien ne, joilla on oireeton HIV-infektio). Vaikka alun perin huolestuttiin LAIV:n turvallisuudesta HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, useat tutkimukset sekä lapsilla että aikuisilla eivät ole osoittaneet merkittäviä haittavaikutuksia (1518). Suuressa tutkimuksessa, jossa annettiin joko LAIV:tä (n = 122) tai TIV:tä (n = 121) HIV-tartunnan saaneille lapsille (keski-ikä 12), havaittiin, että näiden kahden rokotteen turvallisuusprofiili oli samanlainen (mukaan lukien keuhkooireiden ilmaantuvuus), paitsi pistoskohdan reaktioiden ilmaantuvuus TIV-haarassa (17).

Ei havaittu vaikutusta CD4-määrään tai viruskuormaan. Noin 23 %:lla lapsista havaittiin erittäneen influenssarokotekantoja ensimmäisen rokotuksen jälkeisen viikon aikana, mikä on samanlainen kuin HIV-negatiivisten lasten kohdalla. HIV-tartunnan saaneilla (n = 57) ja infektoimattomilla (n = 54) aikuisilla tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin myös samanlainen turvallisuusprofiili, jossa reaktogeenisyysaste LAIV-vastaavuuden jälkeen näiden kahden ryhmän välillä, mutta ei myöskään poikkea lumelääkeryhmistä, paitsi lievä itsestään rajoittuva rinorrea ja nenän tukkoisuus LAIV-haaroissa (16). Mielenkiintoista on, että toisin kuin lapsilla tehdyissä tutkimuksissa, vain yhden aikuisen havaittiin erittävän rokoteinfluenssakantoja, mikä johtuu todennäköisesti LAIV:n heikentyneestä luonteesta ja aikuisten olemassa olevasta influenssan vastaisesta immuniteetista. Vaikka HIV-infektio on perinteisesti suhteellinen vasta-aihe elävän rokotteen antamiselle, nyt on myös hyviä kokemuksia elävien rokotteiden, kuten keltakuumerokotteen, turvallisesta käytöstä potilailla, joiden CD4-arvo on >200/mm3 (19), ja se sisältyy matkarokotusohjeisiin. HIV-tartunnan saaneet henkilöt, jotka täyttävät nämä kriteerit (20). Äskettäin annetuissa immuunipuutteisten aikuisten immunisointiohjeissa suositellaan myös elävän vesirokkorokotteen käyttöä HIV-tartunnan saaneilla aikuisilla, joilla ei ole vakavaa immuunivastetta heikentynyttä ja jotka eivät ole immuuneja vesirokkoa vastaan ​​(20). Koska elävät rokotteet indusoivat tyypillisesti tehokkaamman immuunivasteen kuin inaktivoidut tai alayksikkörokotteet, tämä lähestymistapa vaatii lisätutkimuksia HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä. Vaikka LAIV on immunogeenisempi kuin TIV lapsilla (21, 22), tiedot viittaavat siihen, että LAIV:lla ja TIV:llä on samanlainen tehokkuus influenssan ehkäisyssä terveillä aikuisilla, vaikka vasta-aineiden serokonversion LAIV on alhaisempi (23, 24). LAIV antaa todennäköisemmin suojaa limakalvojen soluvasteiden synnynnäisen immuunivasteen kautta (3, 23, 24). Lisäksi LAIV voi tarjota suojan yhteensopimattomia influenssakantoja vastaan ​​(21,22) ja toisin kuin TIV, johtaa suojaavaan immuniteettiin, joka ulottuu antovuoden jälkeen (25).

T-soluvasteiden merkitys influenssan vaikeusasteen vähentämisessä tunnustetaan yhä enemmän (26), ja se voi olla parempi korrelaatio suojalle kuin vanhusten vasta-aineet (2729). Hiiristä saadut tiedot ovat osoittaneet LAIV:n aiheuttamien keuhkoinfluenssaspesifisten CD8+ T-solujen roolin pitkäaikaisen suojan tarjoajana myöhempää virusaltistusta vastaan ​​(3032), vaikka tämä ei ole vielä vahvistettu ihmistutkimuksissa. Tämä suoja näyttää ulottuvan heterologisiin viruksiin, koska T-soluvaste on suunnattu ensisijaisesti sisäisiin proteiineihin, jotka ovat konservoituneita monissa kannoissa. Tämä on tärkeää, kun otetaan huomioon uusien ilmaantuvien influenssavirusten jatkuva uhka.

HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden luonnollisesti hankitut influenssaspesifiset T-soluvasteet ovat heikentyneet sekä veressä että keuhkoissa (33,34). Ihmisillä ei ole tutkimuksia LAIV:n indusoiman keuhkojen T-soluimmuniteetin asteesta HIV-infektoituneilla tai immunokompetenteilla aikuisilla. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole käytetty myös systeemibiologian lähestymistapaa HIV-infektion immuunivasteen tutkimiseen elävälle rokotteelle. Vaikka HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä voi olla poikkeava systeeminen immuunivaste LAIV:lle, se voisi myös tarjota käyttökelpoisen strategian tehokkaan heterotyyppisen limakalvoimmuniteetin indusoimiseksi populaatiossa, jolla on suboptimaalisia vasteita TIV:lle. Tutkimus suoritetaan protokollan, hyvän kliinisen käytännön (GCP) ja sovellettavan NHS:n tutkimus- ja kehityslomakkeen IRAS Version 3.5 8 155866/618731/14/528 mukaisesti. Tämä on tärkeää, kun otetaan huomioon uusien ilmaantuvien influenssavirusten jatkuva uhka.

HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden luonnollisesti hankitut influenssaspesifiset T-soluvasteet ovat heikentyneet sekä veressä että keuhkoissa (33,34). Ihmisillä ei ole tutkimuksia LAIV:n indusoiman keuhkojen T-soluimmuniteetin asteesta HIV-infektoituneilla tai immunokompetenteilla aikuisilla. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole käytetty myös systeemibiologian lähestymistapaa HIV-infektion immuunivasteen tutkimiseen elävälle rokotteelle. Vaikka HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä voi olla poikkeava systeeminen immuunivaste LAIV:lle, se voisi myös tarjota hyödyllisen strategian tehokkaan heterotyyppisen limakalvoimmuniteetin indusoimiseksi populaatiossa, jolla on suboptimaalisia vasteita TIV:lle. Tutkimus suoritetaan protokollan, hyvän kliinisen käytännön (GCP) ja sovellettavien säännösten mukaisesti.