Изучение новых механизмов неэффективности вакцины Пилотное исследование LAIV (LAIV)

Развивающаяся область системной вакцинологии предлагает беспристрастный глобальный подход к изучению иммунных реакций на вакцины, в отличие от традиционных редукционистских подходов, которые сосредоточены на конкретных ответвлениях иммунной системы (1,2).

В недавней работе изучалась реакция на трехвалентную инактивированную гриппозную вакцину (TIV) и интраназальную живую аттенуированную гриппозную вакцину (LAIV) у иммунокомпетентных взрослых, показывая контрастные сигнатуры ранней транскрипции, вызванные двумя вакцинами (3). LAIV индуцирует гены, связанные с интерфероном I типа, антигенпрезентирующие клетки (3) и IgA слизистых оболочек (4), что свидетельствует о том, что защита может быть обеспечена иммунитетом слизистых оболочек и Т-клетками, стимулируемыми ранними врожденными реакциями (5, 6), а не системными антителами, индуцированными TIV. ответ. Этот подход открыл новое понимание того, как ранние молекулярные сигнатуры (например, экспрессия кальций/кальмодулин-зависимой киназы IV) коррелирует с более поздними гуморальными иммунными ответами, но сходные отношения между врожденными и Т-клеточными ответами в ответ на LAIV остаются неизученными3.

Грипп является распространенной респираторной вирусной инфекцией у ВИЧ-инфицированных людей во всем мире, которые подвергаются большему риску тяжелого течения инфекции даже в эпоху антиретровирусной терапии (АРТ) (7,8). Хотя иммунизация TIV снижает эти риски, как и другие вакцины у ВИЧ-инфицированных лиц (9,10), TIV обладает низкой иммуногенностью у лиц с ослабленным иммунитетом, и для оптимизации защитного иммунитета требуются новые стратегии (1114). Системный вакцинологический подход, сравнивающий эффекты ЖГВ у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных взрослых, может выявить новые механизмы неэффективности вакцины у лиц с субоптимальным ответом на вакцину и, в свою очередь, привести к потенциальным способам преодоления этого иммунного дефекта (2).

LAIV лицензирован для применения у здоровых детей и взрослых в возрасте от 2 до 49 лет в Соединенных Штатах Америки. Он также был введен для вакцинации детей в Великобритании в 2013 г. с лицензией на использование у детей и подростков в возрасте от 24 месяцев до 18 лет (включая лиц с бессимптомной ВИЧ-инфекцией). Хотя первоначально существовали опасения по поводу безопасности ЖГВ у ВИЧ-инфицированных лиц, несколько исследований как у детей, так и у взрослых не продемонстрировали каких-либо значительных побочных эффектов (15–18). В крупном исследовании, в ходе которого ВИЧ-инфицированным детям (средний возраст 12 лет) вводили ЖГВ (n = 122) или TIV (n = 121), было обнаружено, что профиль безопасности этих двух вакцин схож (включая частоту легочных симптомов), за исключением повышенная частота реакций в месте инъекции в группе TIV (17).

Никакого влияния на количество CD4 или вирусную нагрузку не наблюдалось. Было обнаружено, что примерно 23% детей выделяют вакцинные штаммы гриппа в течение первой недели после вакцинации, что аналогично показателям у ВИЧ-отрицательных детей. Исследование ВИЧ-инфицированных (n = 57) и неинфицированных (n = 54) взрослых также сообщило об сходном профиле безопасности, с показателями реактогенности после LAIV, эквивалентными между двумя группами, но также не отличающимися от групп плацебо, за исключением увеличения легкая самокупирующаяся ринорея и заложенность носа в группах ЖГВ (16). Интересно, что в отличие от исследований на детях, только у одного взрослого было обнаружено выделение вакцинных штаммов гриппа, что, вероятно, связано с аттенуированной природой ЖГВ и существовавшим ранее противогриппозным иммунитетом у взрослых. Хотя традиционно ВИЧ-инфекция является относительным противопоказанием для введения живой вакцины, в настоящее время также имеется хороший опыт безопасного использования живых вакцин, таких как вакцина против желтой лихорадки, у лиц с числом лимфоцитов CD4 >200/мм3 (19). ВИЧ-инфицированные лица, соответствующие этим критериям (20). Недавнее руководство по иммунизации взрослых с ослабленным иммунитетом также рекомендует использовать живую вакцину против ветряной оспы у ВИЧ-инфицированных взрослых, которые не имеют серьезного ослабления иммунитета и не имеют иммунитета к ветряной оспе (20). Поскольку живые вакцины обычно вызывают более сильный иммунный ответ, чем инактивированные или субъединичные вакцины, этот подход требует дальнейшего изучения у ВИЧ-инфицированных субъектов. Хотя LAIV является более иммуногенным, чем TIV у детей (21, 22), данные свидетельствуют о том, что LAIV и TIV имеют одинаковую эффективность в профилактике гриппа у здоровых взрослых, несмотря на более низкую сероконверсию антител при LAIV (23, 24). LAIV с большей вероятностью обеспечивает защиту посредством врожденного иммунного праймирования клеточных ответов слизистой оболочки (3, 23, 24). Кроме того, ЖГВ может обеспечивать защиту от несовпадающих штаммов гриппа (21, 22) и, в отличие от ВГВ, обеспечивать защитный иммунитет, который сохраняется после года введения (25).

Важность ответа Т-клеток в снижении тяжести гриппа признается все шире (26) и может лучше коррелировать с защитой, чем антитела у пожилых людей (2729). Данные на мышах продемонстрировали роль LAIV, индуцирующих CD8+ T-клетки, специфичные для легочного гриппа, в обеспечении долговременной защиты от последующего заражения вирусом (3032), хотя это еще предстоит подтвердить в исследованиях на людях. Эта защита, по-видимому, распространяется на гетерологичные вирусы, поскольку ответ Т-клеток направлен в первую очередь на внутренние белки, которые сохраняются во многих штаммах. Это важно, учитывая сохраняющуюся угрозу появления новых вирусов гриппа.

У ВИЧ-инфицированных субъектов нарушены естественно приобретенные специфические ответы Т-клеток гриппа как в крови, так и в легких (33,34). Нет исследований на людях степени легочного Т-клеточного иммунитета, индуцированного LAIV у ВИЧ-инфицированных или иммунокомпетентных взрослых. Ни в одном исследовании также не использовался подход системной биологии для изучения иммунного ответа на введение живой вакцины при ВИЧ-инфекции. В то время как ВИЧ-инфицированные субъекты могут проявлять аномальный системный иммунный ответ на LAIV, это может также обеспечить полезную стратегию для индукции мощного гетеротипического иммунитета слизистых оболочек в популяции, которая демонстрирует субоптимальные ответы на TIV. Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, Надлежащей клинической практикой (GCP) и применимой формой NHS R&D IRAS Version 3.5 8 155866/618731/14/528 для многих штаммов. Это важно, учитывая сохраняющуюся угрозу появления новых вирусов гриппа.

У ВИЧ-инфицированных субъектов нарушены естественно приобретенные специфические ответы Т-клеток гриппа как в крови, так и в легких (33,34). Нет исследований на людях степени легочного Т-клеточного иммунитета, индуцированного LAIV у ВИЧ-инфицированных или иммунокомпетентных взрослых. Ни в одном исследовании также не использовался подход системной биологии для изучения иммунного ответа на введение живой вакцины при ВИЧ-инфекции. В то время как ВИЧ-инфицированные субъекты могут проявлять аномальный системный иммунный ответ на LAIV, это может также обеспечить полезную стратегию для индукции мощного гетеротипического иммунитета слизистых оболочек в популяции, которая демонстрирует субоптимальные ответы на TIV. Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, надлежащей клинической практикой (GCP) и применимыми нормативными требованиями.