Zkoumání nových mechanismů selhání vakcíny Pilotní studie LAIV (LAIV)

Vznikající oblast systémové vakcinologie nabízí nezaujatý, globální přístup ke studiu imunitních reakcí na vakcíny, na rozdíl od tradičních redukcionistických přístupů, které se zaměřují na specifická ramena imunitního systému (1,2).

Nedávná práce studovala reakce na trivalentní inaktivovanou vakcínu proti chřipce (TIV) a intranazální živou atenuovanou vakcínu proti chřipce (LAIV) u imunokompetentních dospělých, přičemž vykazovala kontrastní časné transkripční podpisy vyvolané těmito dvěma vakcínami (3). LAIV indukuje geny související s interferonem typu I, buňky prezentující antigen (3) a slizniční IgA (4), což naznačuje, že ochrana může být poskytnuta prostřednictvím slizniční imunity a T-buněk aktivovaných časnými vrozenými odpověďmi (5,6), spíše než systémovou protilátkou indukovanou TIV Odezva. Tento přístup odhalil nové poznatky o tom, jak rané molekulární podpisy (např. exprese kalcium/kalmodulin dependentní kinázy IV) koreluje s pozdějšími humorálními imunitními reakcemi, ale podobné vztahy mezi vrozenými a Tbuněčnými reakcemi v reakci na LAIV zůstávají neprozkoumané3.

Chřipka je celosvětově běžná respirační virová infekce u jedinců infikovaných HIV, kteří jsou vystaveni většímu riziku závažné infekce dokonce i v éře antiretrovirové terapie (ART) [7,8]. I když imunizace TIV tato rizika snižuje, stejně jako u jiných vakcín u jedinců infikovaných HIV (9,10), je TIV u imunosuprimovaných jedinců málo imunogenní a k optimalizaci ochranné imunity jsou zapotřebí nové strategie (1114). Přístup systémové vakcinologie srovnávající účinky LAIV u dospělých infikovaných a neinfikovaných HIV by mohl odhalit nové mechanismy selhání vakcíny u jedinců se suboptimálními odpověďmi na vakcínu a následně vést k potenciálním způsobům, jak tento imunitní defekt rozvrátit (2).

LAIV je licencován pro použití u zdravých dětí a dospělých ve věku 2 - 49 let ve Spojených státech amerických. Od roku 2013 byl také zaveden pro očkování dětí ve Spojeném království s licencí pro použití u dětí a dospívajících ve věku od 24 měsíců do 18 let (včetně těch s asymptomatickou infekcí HIV). Ačkoli existovaly počáteční obavy ohledně bezpečnosti LAIV u jedinců infikovaných HIV, několik studií u dětí i dospělých neprokázalo žádné významné nežádoucí účinky (1518). Velká studie, která podávala dětem infikovaným HIV (průměrný věk 12 let) buď LAIV (n = 122) nebo TIV (n = 121), zjistila, že bezpečnostní profil těchto dvou vakcín je podobný (včetně výskytu plicních příznaků), jiný než zvýšený výskyt reakcí v místě vpichu v rameni TIV (17).

Nebyl pozorován žádný účinek na počet CD4 nebo virovou zátěž. Bylo zjištěno, že přibližně 23 % dětí vylučovalo vakcinační kmeny chřipky během prvního týdne po očkování, což je podobné procentu jako u HIV negativních dětí. Studie u dospělých infikovaných HIV (n = 57) a neinfikovaných (n = 54) dospělých také uvedla podobný bezpečnostní profil, s mírou reaktogenity po LAIV ekvivalentní mezi oběma skupinami, ale také se neliší od ramen s placebem, kromě zvýšení mírná samolimitující rinorea a nazální kongesce v ramenech LAIV (16). Je zajímavé, že na rozdíl od studií na dětech bylo zjištěno, že pouze jeden dospělý vylučoval vakcinační kmeny chřipky, což je pravděpodobně způsobeno oslabenou povahou LAIV a již existující protichřipkovou imunitou u dospělých. Zatímco tradičně je infekce HIV relativní kontraindikací podání živé vakcíny, nyní jsou také dobré zkušenosti s bezpečným používáním živých vakcín, jako je vakcína proti žluté zimnici, u subjektů s počtem CD4 > 200/mm3 (19) a je zahrnuta v pokynech pro cestovní očkování pro Jedinci infikovaní HIV, kteří splňují tato kritéria (20). Nedávné pokyny k imunizaci imunokompromitovaných dospělých také doporučují použití živé vakcíny proti planým neštovicím u dospělých infikovaných HIV, kteří nejsou vážně imunokompromitovaní a nejsou imunní vůči planým neštovicím (20). Protože živé vakcíny typicky indukují silnější imunitní odpověď než inaktivované nebo podjednotkové vakcíny, vyžaduje tento přístup další výzkum u subjektů infikovaných HIV. Zatímco LAIV je u dětí více imunogenní než TIV (21,22), údaje naznačují, že LAIV a TIV mají podobnou účinnost v prevenci chřipky u zdravých dospělých, navzdory nižší sérokonverzi protilátek v LAIV (23,24). LAIV pravděpodobněji poskytuje ochranu prostřednictvím vrozené imunitní aktivace slizničních buněčných odpovědí (3,23,24). Kromě toho může LAIV poskytnout ochranu proti neshodným kmenům chřipky (21,22) a na rozdíl od TIV vést k ochranné imunitě, která přesáhne rok podání (25).

Význam odpovědí T-buněk při snižování závažnosti chřipky je stále více uznáván (26) a může být lepším korelátem ochrany než protilátky u starších osob (2729). Údaje o myších prokázaly roli CD8+ T-buněk specifických pro plicní chřipku vyvolanou LAIV při poskytování dlouhodobé ochrany proti následné virové expozici (3032), ačkoli to ještě nebylo potvrzeno ve studiích na lidech. Zdá se, že tato ochrana se vztahuje i na heterologní viry, protože reakce T-buněk je zaměřena primárně na vnitřní proteiny, které jsou u mnoha kmenů konzervované. To je důležité vzhledem k přetrvávající hrozbě nových chřipkových virů.

Subjekty infikované HIV mají narušené přirozeně získané chřipkové specifické reakce T-buněk v krvi i plicích (33,34). Neexistují žádné studie na lidech o stupni imunity plicních T-buněk indukované LAIV u HIV infikovaných nebo imunokompetentních dospělých. Žádné studie také nepoužívaly přístup systémové biologie ke studiu imunitní odpovědi na živou vakcínu při infekci HIV. Zatímco subjekty infikované HIV mohou vykazovat aberantní systémovou imunitní odpověď na LAIV, mohlo by to také poskytnout užitečnou strategii pro indukci silné heterotypické slizniční imunity v populaci, která vykazuje suboptimální odpovědi na TIV. Studie bude provedena v souladu s protokolem, správnou klinickou praxí (GCP) a platným formulářem NHS pro výzkum a vývoj IRAS verze 3.5 8 155866/618731/14/528 mnoha kmenů. To je důležité vzhledem k přetrvávající hrozbě nových chřipkových virů.

Subjekty infikované HIV mají narušené přirozeně získané chřipkové specifické reakce T-buněk v krvi i plicích (33,34). Neexistují žádné studie na lidech o stupni imunity plicních T-buněk indukované LAIV u HIV infikovaných nebo imunokompetentních dospělých. Žádné studie také nepoužívaly přístup systémové biologie ke studiu imunitní odpovědi na živou vakcínu při infekci HIV. Zatímco subjekty infikované HIV mohou vykazovat aberantní systémovou imunitní odpověď na LAIV, mohlo by to také poskytnout užitečnou strategii pro indukci silné heterotypické slizniční imunity v populaci, která vykazuje suboptimální odpovědi na TIV. Studie bude provedena v souladu s protokolem, správnou klinickou praxí (GCP) a platnými regulačními požadavky.