ナタリズマブからフィンゴリモドへ治療を移行する RRMS における疾患管理

ナタリズマブによる治療による進行性多巣性白質脳症（PML）のリスクは、少なくとも治療3年目までは時間の経過とともに増加します。 現在ナタリズマブで治療を受けている多くの多発性硬化症（MS）患者とその医師は、代替のMS治療法を探しており、フィンゴリモドもその1つです。 患者をナタリズマブからフィンゴリモドに移行する場合、両者の作用機序として免疫調節作用があるという共通の特徴により、それらの併用投与が副作用のリスク増加につながるかどうかは不明です。 したがって、ナタリズマブの中止とフィンゴリモドの開始後には十分な休薬期間が望ましい。 ただし、これは、患者が治療を受けていない間に疾患活動性が再発するリスクが時間の経過とともに増加することとのバランスをとる必要があります。

この研究では、RRMS患者のコホートを対象に、ナタリズマブ治療中止後に患者をナタリズマブからフィンゴリモド治療に切り替えることがどの程度安全であるかを前向きに評価した。

提案されている移行パラダイムの安全性は、従来の安全対策だけでなく、ナタリズマブ治療中止後のフィンゴリモド治療開始後の8週間の休薬期間中の疾患活動性の再発としても定義されています。 最初の15人の患者の中間解析では、それぞれ38.5％と64.3％に臨床活動とMRI活動があったことが明らかになった。 したがって、2013 年 10 月以降にこの研究に参加した被験者については、より短い間隔が定義されました。これらの患者の間隔は 4 週間と定義されました。

全体として、この研究は、フィンゴリモド治療への移行が適切な代替治療法と考えられるナタリズマブ治療を受けた患者の管理について医師に指針を提供することを目的としている。

証拠が不足しているため、4 週間または 8 週間のウォッシュアウト期間に変更するための証拠に基づく理論的根拠を示すことはできません。 2年以上ナタリズマブで治療されている患者ではPMLのリスクが知られているため、この群ではJCウイルス（JCV）発現のリスク上昇が予想されるため、ナタリズマブ治療中にフィンゴリモドを開始することは不適切であると思われる。 一方、8 週間の間隔を大幅に短縮することは、臨床活動や MRI 活動を防ぐのに有利である可能性があります。 ナタリズマブの最後の投与とフィンゴリモドの最初の投与の間の間隔を 4 週間にすることは、この治療移行のリスクと利益のバランスをとるための適切な妥協策であると考えられます。

フィンゴリモドとナタリズマブは、まったく異なる方法で免疫系に影響を与えます。 したがって、臨床疾患活動性と MRI 活動性を監視するだけでなく、両方の薬剤の切り替え段階での免疫学的応答を研究することも非常に興味深いです。

ナタリズマブからフィンゴリモドへの治療変更にはリスクが生じる可能性があります。 一方で、フィンゴリモドの開始が遅れすぎるとMSが再活性化する可能性があり、他方で、フィンゴリモドが早期に開始され、患者が2種類の免疫調節薬を併用して治療された場合、感染症の問題が現れる可能性があります。 重要なスイッチ期間中の免疫応答を分析することは、疾患活動性の再発または免疫応答の重度の抑制を予測するマーカーを特定するのに役立つ可能性があります。 ナタリズマブは、インテグリンとの相互作用により、内皮細胞を介したリンパ球の遊走を阻止できることが知られている。 より最近では、ナタリズマブがリンパ球の遺伝子発現プロファイルにも影響を及ぼし、内皮細胞上の遊走の遮断が臨床効果が予測するほど一定ではない可能性があることが記載されています。

ナタリズマブとは対照的に、フィンゴリモドはリンパ節などの二次リンパ器官 (SLO) からのリンパ球の流出をブロックします。 この効果は、フィンゴリモドによるリンパ球上のスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体の機能的拮抗によって媒介されます。 リンパ節ホーミング受容体の発現が異なるため、ナイーブおよびセントラルメモリー T 細胞は定期的に SLO に循環し、その結果、定期的に SLO に循環しないエフェクターメモリー細胞よりも SLO に隔離される傾向が高くなります。 これは、フィンゴリモド治療を受けた患者の末梢血におけるナイーブ記憶細胞と中枢記憶細胞の減少、およびエフェクター記憶細胞の相対的な増加によって反映されています。 これまでのところ、ナタリズマブとフィンゴリモドの併用治療が免疫系に及ぼす影響は研究されていません。

両薬剤の免疫調節のさまざまな側面が研究される予定です。 ベースラインとその後の早期フォローアップ訪問時（8、12、16、20週目）に次のことを目指します。

• 骨髄細胞およびリンパ球亜集団の組成の変化を評価します（すなわち、 ナイーブ、中枢記憶、エフェクター記憶、制御性 T 細胞、B 細胞）と末梢血における接着分子の発現
• 自己抗原特異的 T 細胞の増殖とインターフェロン ガンマ (IFNγ) 産生を測定します
• MS患者のリンパ球におけるトランスクリプトーム変化（メッセンジャーリボ核酸（mRNA）および低分子非コーディングRNAの発現を含む）を特徴づける
• 血漿サイトカイン、ケモカイン、およびマトリックスメタロプロテイナーゼレベルの変化を評価する
• 末梢血単核球 (PBMC) の遊走能力を評価する

2013 年 10 月以降に募集され、ウォッシュアウト期間が短縮された患者については、神経免疫学的分析は省略されています。