Krankheitskontrolle bei RRMS durch Umstellung der Behandlung von Natalizumab auf Fingolimod

Das Risiko einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) unter der Behandlung mit Natalizumab steigt mit der Zeit, mindestens bis zum 3. Therapiejahr. Viele Multiple-Sklerose-Patienten (MS), die derzeit mit Natalizumab behandelt werden, sowie ihre Ärzte suchen nach alternativen MS-Behandlungen, darunter Fingolimod. Bei der Umstellung von Patienten von Natalizumab auf Fingolimod ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung aufgrund eines gemeinsamen Merkmals, dass beide eine Immunmodulation als Wirkmechanismus haben, zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führt. Daher ist eine ausreichende Auswaschphase nach Absetzen von Natalizumab und Beginn der Behandlung mit Fingolimod wünschenswert. Dies muss jedoch mit dem mit der Zeit steigenden Risiko einer wiederkehrenden Krankheitsaktivität bei unbehandelten Patienten abgewogen werden.

Diese Studie untersucht prospektiv, wie sicher es ist, Patienten nach Beendigung der Natalizumab-Behandlung in einer Kohorte von RRMS-Patienten von der Natalizumab- auf die Fingolimod-Behandlung umzustellen.

Die Sicherheit der vorgeschlagenen Übergangsparadigmen wird sowohl als traditionelle Sicherheitsmaßnahmen als auch als Wiederauftreten der Krankheitsaktivität während einer Auswaschphase von 8 Wochen nach Beendigung der Natalizumab-Behandlung und anschließendem Beginn der Fingolimod-Behandlung definiert. Eine Zwischenanalyse der ersten 15 Patienten ergab eine klinische und MRT-Aktivität bei 38,5 bzw. 64,3 %. Daher wurde für alle Probanden, die nach Oktober 2013 an dieser Studie teilnahmen, ein kürzeres Intervall festgelegt: Das Intervall wurde für diese Patienten auf 4 Wochen festgelegt.

Insgesamt zielt die Studie darauf ab, Ärzten eine Orientierungshilfe für die Behandlung von mit Natalizumab behandelten Patienten zu geben, für die ein Übergang zur Fingolimod-Behandlung als geeignete Behandlungsalternative angesehen wird.

Eine evidenzbasierte Begründung für den Wechsel zu einer 4- oder 8-wöchigen Auswaschphase ist aufgrund fehlender Evidenz nicht möglich. Aufgrund des bekannten PML-Risikos für Patienten, die länger als 2 Jahre mit Natalizumab behandelt werden, erscheint der Beginn einer Fingolimod-Therapie während der Natalizumab-Therapie unangemessen, da in dieser Konstellation mit einem erhöhten Risiko für die Manifestation des JC-Virus (JCV) zu rechnen ist. Andererseits könnte eine erhebliche Verkürzung des 8-Wochen-Intervalls günstig sein, um klinische und MRT-Aktivitäten zu verhindern. Ein Abstand von 4 Wochen zwischen der letzten Natalizumab-Dosis und der ersten Fingolimod-Dosis schien ein angemessener Kompromiss zu sein, um Risiken und Nutzen dieses Behandlungsübergangs abzuwägen.

Fingolimod und Natalizumab beeinflussen das Immunsystem auf völlig unterschiedliche Weise. Daher ist es von großem Interesse, nicht nur die klinische Krankheitsaktivität und die MRT-Aktivität zu überwachen, sondern auch immunologische Reaktionen während der Umschaltphase beider Medikamente zu untersuchen.

Der Therapiewechsel von Natalizumab auf Fingolimod birgt mögliche Risiken. Einerseits könnte es zu einer Reaktivierung der MS kommen, wenn der Beginn der Fingolimod-Therapie zu lange hinausgezögert wird, andererseits könnte es zu Infektionsproblemen kommen, wenn Fingolimod früh begonnen wird und der Patient gleichzeitig mit zwei Immunmodulatoren behandelt wird. Die Analyse der Immunantwort während der kritischen Switch-Phase kann dabei helfen, Marker zu identifizieren, die ein Wiederauftreten der Krankheitsaktivität oder eine schwere Unterdrückung der Immunantwort vorhersagen. Es ist bekannt, dass Natalizumab durch Interaktion mit Integrinen die Migration von Lymphozyten über Endothelzellen blockieren kann. In jüngerer Zeit wurde beschrieben, dass Natalizumab auch Genexpressionsprofile in Lymphozyten beeinflusst und dass die Blockade der Migration über Endothelzellen möglicherweise nicht so konstant ist, wie die klinische Wirkung vermuten lässt.

Im Gegensatz zu Natalizumab blockiert Fingolimod den Austritt von Lymphozyten aus sekundären lymphatischen Organen (SLO) wie Lymphknoten. Dieser Effekt wird durch die funktionelle Antagonisierung von Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptoren auf Lymphozyten durch Fingolimod vermittelt. Aufgrund einer unterschiedlichen Expression von Lymphknoten-Homing-Rezeptoren zirkulieren naive und zentrale Gedächtnis-T-Zellen regelmäßig zum SLO und sind daher anfälliger für die Sequestrierung im SLO als Effektor-Gedächtniszellen, die nicht regelmäßig zum SLO zirkulieren. Dies spiegelt sich in einer Abnahme der naiven und zentralen Gedächtniszellen und einem relativen Anstieg der Effektor-Gedächtniszellen im peripheren Blut von mit Fingolimod behandelten Patienten wider. Bisher wurde die Wirkung einer gleichzeitigen Behandlung mit Natalizumab und Fingolimod auf das Immunsystem nicht untersucht.

Die verschiedenen Aspekte der Immunmodulation beider Medikamente werden untersucht. Zu Studienbeginn und dann bei einem frühen Nachuntersuchungsbesuch (8, 12, 16, 20 Wochen) streben wir Folgendes an:

• Beurteilung von Veränderungen in der Zusammensetzung myeloischer Zellen und Lymphozyten-Subpopulationen (d. h. naive, zentrale Gedächtnis- und Effektorgedächtnis- und regulatorische T-Zellen, B-Zellen) und Adhäsionsmolekülexpression im peripheren Blut
• Messung der Autoantigen-spezifischen T-Zell-Proliferation und der Interferon-gamma (IFNγ)-Produktion
• charakterisieren transkriptomische Veränderungen (einschließlich Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) und kleiner nichtkodierender RNA-Expression) in Lymphozyten von MS-Patienten
• Beurteilung von Veränderungen der Plasma-Zytokin-, Chemokin- und Matrix-Metalloproteinase-Spiegel
• Beurteilung der Migrationskapazität von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs)

Für die Patienten, die nach Oktober 2013 mit einer kürzeren Auswaschphase rekrutiert wurden, wurde die neuroimmunologische Analyse weggelassen.