Sykdomskontroll i RRMS Overføring av behandling fra Natalizumab til Fingolimod

Risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) ved behandling med natalizumab øker over tid, i hvert fall inn i 3. behandlingsår. Mange multippel sklerose (MS)-pasienter som for tiden behandles med natalizumab, så vel som deres leger, ser etter alternative MS-behandlinger, fingolimod er én. Ved overføring av pasienter fra natalizumab til fingolimod er det ikke kjent om samtidig administrering fører til økt risiko for bivirkninger på grunn av et felles trekk som begge har immunmodulering som virkningsmekanisme. Derfor er det ønskelig med en tilstrekkelig utvaskingsperiode etter seponering av natalizumab og start av fingolimod. Dette må imidlertid balanseres med den økende risikoen over tid for tilbakevendende sykdomsaktivitet mens pasientene er ubehandlet.

Denne studien evaluerer prospektivt hvor trygt det er å bytte pasienter fra natalizumab- til fingolimod-behandling etter seponering av natalizumab-behandling, i en kohort av RRMS-pasienter.

Sikkerheten til de foreslåtte overgangsparadigmene er definert som både tradisjonelle sikkerhetstiltak, men også tilbakefall av sykdomsaktivitet i løpet av en utvaskingsperiode på 8 uker etter seponering av natalizumab-behandling etterfulgt av oppstart av fingolimod-behandling. En interimsanalyse av de første 15 pasientene viste en klinisk aktivitet og MR-aktivitet hos henholdsvis 38,5 og 64,3 %. Derfor ble det definert et kortere intervall for alle personer som deltok i denne studien etter oktober 2013: intervallet ble definert til å være 4 uker for disse pasientene.

Samlet sett har studien som mål å gi veiledning til leger om behandling av natalizumab-behandlede pasienter for hvem en overgang til fingolimodbehandling anses som et passende behandlingsalternativ.

En bevisbasert begrunnelse for å endre til en 4 eller 8 ukers utvaskingsperiode er ikke mulig på grunn av manglende bevis. På grunn av den kjente risikoen for PML for pasienter som behandles med natalizumab i mer enn 2 år, ser det ut til å være upassende å starte fingolimod under behandling med natalizumab, da en forhøyet risiko for manifestasjon av JC-virus (JCV) kan forventes i denne konstellasjonen. På den annen side kan en betydelig forkorting av 8-ukers intervallet være gunstig for å forhindre klinisk aktivitet og MR-aktivitet. Et intervall på 4 uker mellom siste dose av natalizumab og første dose av fingolimod så ut til å være et passende kompromiss for å balansere risiko og fordeler ved denne behandlingsovergangen.

Fingolimod og Natalizumab påvirker immunsystemet på helt forskjellige måter. Det er derfor svært interessant ikke bare å overvåke klinisk sykdomsaktivitet og MR-aktivitet, men også å studere immunologiske responser under byttefasen av begge legemidlene.

Endring av behandling fra natalizumab til fingolimod utgjør en mulig risiko. På den ene siden kan MS reaktiveres dersom starten av fingolimod utsettes for lenge, på den andre siden kan infeksjonsproblemer oppstå dersom fingolimod startes tidlig og pasienten behandles med to samtidige immunmodulatorer. Å analysere immunresponsen i løpet av den kritiske bytteperioden kan bidra til å identifisere markører som forutsier tilbakegang av sykdomsaktivitet eller en alvorlig undertrykkelse av immunresponsen. Det er kjent at natalizumab kan blokkere migrasjon av lymfocytter via endotelceller ved interaksjon med integriner. Nylig har det blitt beskrevet at natalizumab også påvirker genekspresjonsprofiler i lymfocytter og at blokkeringen av migrasjon over endotelceller kanskje ikke er så konstant som den kliniske effekten forutsier.

I motsetning til natalizumab, blokkerer fingolimod utgang av lymfocytter fra sekundære lymfoide organer (SLO) som lymfeknuter. Denne effekten formidles av funksjonell antagonisering av sfingosin-1-fosfat (S1P) reseptorer på lymfocytter av fingolimod. På grunn av et annet uttrykk for lymfeknutesøkingsreseptorer sirkulerer naive og sentralminne T-celler regelmessig til SLO og er følgelig mer utsatt for sekvestrering til SLO enn effektorminneceller som ikke sirkulerer til SLO regelmessig. Dette gjenspeiles av en reduksjon av naive og sentrale minneceller og en relativ økning av effektorminneceller i perifert blod hos fingolimod-behandlede pasienter. Så langt er effekten av samtidig behandling med natalizumab og fingolimod på immunsystemet ikke studert.

De ulike aspektene ved immunmodulering av begge legemidlene vil bli studert. Ved baseline og deretter ved tidlig oppfølgingsbesøk (8, 12, 16, 20 uker) har vi som mål å:

• vurdere endringer i sammensetningen av myeloide celler og lymfocyttsubpopulasjoner (dvs. naivt, sentralt minne og effektorminne og regulatoriske T-celler, B-celler) og adhesjonsmolekyluttrykk i perifert blod
• måle autoantigenspesifikk T-celleproliferasjon og interferon gamma (IFNγ) produksjon
• karakterisere transkriptomiske endringer (inkludert messenger-ribonukleinsyre (mRNA) og lite ikke-kodende RNA-ekspresjon) i lymfocytter hos MS-pasienter
• vurdere endringer i plasmacytokin-, kjemokin- og matriksmetalloproteinasenivåer
• vurdere migrasjonskapasiteten til perifere mononukleære blodceller (PBMC)

For pasientene som rekrutteres etter oktober 2013 med kortere utvaskingsperiode, er den nevroimmunologiske analysen utelatt.