Sygdomskontrol i RRMS Overførsel af behandling fra Natalizumab til Fingolimod

Risikoen for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) efter behandling med natalizumab stiger over tid, i det mindste ind i det 3. behandlingsår. Mange multipel sklerose (MS)-patienter, der i øjeblikket behandles med natalizumab, såvel som deres læger, leder efter alternative MS-behandlinger, fingolimod er én. Ved overførsel af patienter fra natalizumab til fingolimod vides det ikke, om deres samtidige administration fører til en øget risiko for bivirkninger på grund af et fælles træk, som begge har immunmodulering som virkningsmekanisme. Derfor er en tilstrækkelig udvaskningsperiode efter seponering af natalizumab og påbegyndelse af fingolimod ønskelig. Dette skal dog balanceres med den stigende risiko over tid for tilbagevendende sygdomsaktivitet, mens patienterne er ubehandlede.

Denne undersøgelse evaluerer prospektivt, hvor sikkert det er at skifte patienter fra natalizumab- til fingolimod-behandling efter ophør af natalizumab-behandling i en kohorte af RRMS-patienter.

Sikkerheden af ​​de foreslåede overgangsparadigmer er defineret som både traditionelle sikkerhedsforanstaltninger, men også tilbagevenden af ​​sygdomsaktivitet i en udvaskningsperiode på 8 uger efter ophør af natalizumab-behandling efterfulgt af påbegyndelse af fingolimod-behandling. En foreløbig analyse af de første 15 patienter afslørede en klinisk aktivitet og MR-aktivitet hos henholdsvis 38,5 og 64,3 %. Derfor blev der defineret et kortere interval for alle forsøgspersoner, der deltog i denne undersøgelse efter oktober 2013: intervallet blev defineret til at være 4 uger for disse patienter.

Samlet set har undersøgelsen til formål at give vejledning til læger om håndtering af natalizumab-behandlede patienter, for hvem en overgang til fingolimodbehandling anses for at være et passende behandlingsalternativ.

En evidensbaseret begrundelse for at skifte til en 4 eller 8 ugers udvaskningsperiode er ikke mulig på grund af manglende beviser. På grund af den kendte risiko for PML for patienter, der er behandlet med natalizumab i mere end 2 år, synes start af fingolimod under natalizumab-behandling at være uhensigtsmæssig, da en forhøjet risiko for JC Virus (JCV) manifestation kan forventes i denne konstellation. På den anden side kunne en betydelig afkortning af 8-ugers intervallet være gunstig for at forhindre klinisk aktivitet og MR-aktivitet. Et interval på 4 uger mellem sidste dosis natalizumab og første dosis fingolimod syntes at være et passende kompromis for at balancere risici og fordele ved denne behandlingsovergang.

Fingolimod og Natalizumab påvirker immunsystemet på helt forskellige måder. Det er derfor meget interessant ikke kun at overvåge klinisk sygdomsaktivitet og MRI-aktivitet, men også at studere immunologiske responser under skiftefasen af ​​begge lægemidler.

Ændringen af ​​behandling fra natalizumab til fingolimod udgør mulige risici. På den ene side kan MS reaktiveres, hvis starten af ​​fingolimod udsættes for længe, ​​på den anden side kan der opstå infektionsproblemer, hvis fingolimod startes tidligt, og patienten behandles med to samtidige immunmodulatorer. Analyse af immunresponset i den kritiske Switch-periode kan hjælpe med at identificere markører, der forudsiger genoptagelse af sygdomsaktivitet eller en alvorlig undertrykkelse af immunresponset. Det er kendt, at natalizumab kan blokere migration af lymfocytter via endotelceller ved interaktion med integriner. For nylig er det blevet beskrevet, at natalizumab også påvirker genekspressionsprofiler i lymfocytter, og at blokaden af ​​migration over endotelceller måske ikke er så konstant, som den kliniske effekt forudsiger.

I modsætning til natalizumab blokerer fingolimod udgang af lymfocytter fra sekundære lymfoide organer (SLO) såsom lymfeknuder. Denne effekt medieres af funktionel antagonisering af sphingosin-1-phosphat (S1P) receptorer på lymfocytter af fingolimod. På grund af en anden ekspression af lymfeknudesøgningsreceptorer cirkulerer naive og centrale hukommelse T-celler regelmæssigt til SLO og er følgelig mere tilbøjelige til sekvestrering til SLO end effektorhukommelsesceller, der ikke cirkulerer til SLO på en regelmæssig basis. Dette afspejles af et fald i naive og centrale hukommelsesceller og en relativ stigning i effektorhukommelsesceller i perifert blod hos fingolimod-behandlede patienter. Indtil videre er virkningen af ​​en samtidig behandling af natalizumab og fingolimod på immunsystemet ikke blevet undersøgt.

De forskellige aspekter af immunmodulering af begge lægemidler vil blive undersøgt. Ved baseline og derefter ved tidlige opfølgningsbesøg (8, 12, 16, 20 uger) tilstræber vi at:

• vurdere ændringer af sammensætningen af ​​myeloidceller og lymfocytsubpopulationer (dvs. naiv, central hukommelse og effektorhukommelse og regulatoriske T-celler, B-celler) og adhæsionsmolekyleekspression i perifert blod
• måle autoantigen-specifik T-celleproliferation og interferon gamma (IFNγ) produktion
• karakterisere transkriptomiske ændringer (herunder messenger-ribonukleinsyre (mRNA) og lille ikke-kodende RNA-ekspression) i lymfocytter hos MS-patienter
• vurdere ændringer i plasma cytokin, kemokin og Matrix metalloproteinase niveauer
• vurdere migrationskapaciteten af ​​perifere blodmononukleære celler (PBMC'er)

For de patienter, der rekrutteres efter oktober 2013 med en kortere udvaskningsperiode, er den neuroimmunologiske analyse udeladt.