Contrôle de la maladie dans la SEP-RR Transfert du traitement du natalizumab au fingolimod

Le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) lors du traitement par natalizumab augmente avec le temps, au moins jusqu'à la 3e année de traitement. De nombreux patients atteints de sclérose en plaques (SEP) qui sont actuellement traités par le natalizumab, ainsi que leurs médecins, recherchent des traitements alternatifs contre la SEP, dont le fingolimod. Lors du transfert des patients du natalizumab au fingolimod, on ne sait pas si leur co-administration entraîne un risque accru d'effets indésirables en raison d'une caractéristique commune selon laquelle les deux ont l'immunomodulation comme mécanisme d'action. Par conséquent, une période de sevrage suffisante après l'arrêt du natalizumab et l'initiation du fingolimod est souhaitable. Cependant, cela doit être équilibré avec le risque croissant au fil du temps d'activité récurrente de la maladie alors que les patients ne sont pas traités.

Cette étude évalue de manière prospective dans quelle mesure il est sûr de faire passer les patients du traitement par le natalizumab au fingolimod après l'arrêt du traitement par le natalizumab, dans une cohorte de patients atteints de SEP-RR.

La sécurité des paradigmes de transition proposés est définie à la fois comme les mesures de sécurité traditionnelles mais aussi comme la récurrence de l'activité de la maladie pendant une période de sevrage de 8 semaines après l'arrêt du traitement par le natalizumab, suivie du début du traitement par le fingolimod. Une analyse intermédiaire des 15 premiers patients a révélé une activité clinique et IRM chez respectivement 38,5 et 64,3 %. Par conséquent, un intervalle plus court a été défini pour tout sujet entrant dans cette étude après octobre 2013 : l'intervalle a été défini comme étant de 4 semaines pour ces patients.

Dans l'ensemble, l'étude vise à fournir des conseils aux médecins sur la prise en charge des patients traités par natalizumab pour lesquels une transition vers le traitement par fingolimod est considérée comme une alternative thérapeutique appropriée.

Une justification fondée sur des preuves pour passer à une période de sevrage de 4 ou 8 semaines n'est pas possible en raison du manque de preuves. En raison du risque connu de LEMP chez les patients traités par natalizumab pendant plus de 2 ans, le fait de commencer le fingolimod pendant le traitement par natalizumab semble inapproprié, car un risque élevé de manifestation du virus JC (JCV) pourrait être attendu dans cette constellation. En revanche, un raccourcissement considérable de l'intervalle de 8 semaines pourrait être favorable à la prévention de l'activité clinique et IRM. Un intervalle de 4 semaines entre la dernière dose de natalizumab et la première dose de fingolimod semblait être un compromis approprié pour équilibrer les risques et les bénéfices de cette transition thérapeutique.

Le fingolimod et le natalizumab influencent le système immunitaire de manière complètement différente. Il est donc très intéressant non seulement de surveiller l'activité clinique de la maladie et l'activité IRM, mais également d'étudier les réponses immunologiques pendant la phase de commutation des deux médicaments.

Le changement de traitement du natalizumab au fingolimod présente des risques possibles. D'une part, la SEP pourrait se réactiver si le début du fingolimod est retardé trop longtemps, d'autre part des problèmes infectieux pourraient apparaître si le fingolimod est commencé tôt et que le patient est traité avec deux immunomodulateurs concomitants. L'analyse de la réponse immunitaire pendant la période critique de commutation peut aider à identifier les marqueurs qui prédisent la recrudescence de l'activité de la maladie ou une suppression sévère de la réponse immunitaire. Il est connu que le natalizumab peut bloquer la migration des lymphocytes via les cellules endothéliales par interaction avec les intégrines. Plus récemment, il a été décrit que le natalizumab influence également les profils d'expression génique dans les lymphocytes et que le blocage de la migration sur les cellules endothéliales pourrait ne pas être aussi constant que l'effet clinique le prédit.

Contrairement au natalizumab, le fingolimod bloque la sortie des lymphocytes des organes lymphoïdes secondaires (SLO) tels que les ganglions lymphatiques. Cet effet est médié par l'antagonisation fonctionnelle des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P) sur les lymphocytes par le fingolimod. En raison d'une expression différente des récepteurs d'homing des ganglions lymphatiques, les lymphocytes T naïfs et à mémoire centrale circulent régulièrement vers SLO et sont par conséquent plus enclins à la séquestration vers SLO que les cellules mémoire effectrices qui ne circulent pas régulièrement vers SLO. Cela se traduit par une diminution des cellules mémoires naïves et centrales et une augmentation relative des cellules mémoires effectrices dans le sang périphérique des patients traités par fingolimod. Jusqu'à présent, l'effet d'un traitement concomitant par natalizumab et fingolimod sur le système immunitaire n'a pas été étudié.

Les différents aspects de la modulation immunitaire des deux médicaments seront étudiés. Au départ, puis lors de la première visite de suivi (8, 12, 16, 20 semaines), nous visons à :

• évaluer les altérations de la composition des cellules myéloïdes et des sous-populations lymphocytaires (c.-à-d. naïf, mémoire centrale et mémoire effectrice et lymphocytes T régulateurs, lymphocytes B) et expression des molécules d'adhésion dans le sang périphérique
• mesurer la prolifération des lymphocytes T spécifiques de l'auto-antigène et la production d'interféron gamma (IFNγ)
• caractériser les altérations transcriptomiques (y compris l'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm) et des petits ARN non codants) dans les lymphocytes des patients atteints de SEP
• évaluer les changements dans les niveaux plasmatiques de cytokines, de chimiokines et de métalloprotéinases matricielles
• évaluer la capacité migratoire des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)

Pour les patients recrutés après octobre 2013 avec une période de sevrage plus courte, l'analyse neuroimmunologique a été omise.