Kontrola choroby w RRMS Przeniesienie leczenia z natalizumabu na fingolimod

Ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) podczas leczenia natalizumabem wzrasta z czasem, co najmniej do 3. roku terapii. Wielu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM), którzy są obecnie leczeni natalizumabem, jak również ich lekarze, szukają alternatywnych metod leczenia SM, wśród których jest fingolimod. Podczas przenoszenia pacjentów z natalizumabu na fingolimod nie wiadomo, czy ich jednoczesne podawanie prowadzi do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze względu na wspólną cechę polegającą na immunomodulacji jako mechanizmie działania. Dlatego pożądany jest wystarczający okres wymywania po odstawieniu natalizumabu i rozpoczęciu leczenia fingolimodem. Należy to jednak zrównoważyć rosnącym z czasem ryzykiem nawrotu aktywności choroby, gdy pacjenci nie są leczeni.

To badanie prospektywnie ocenia, jak bezpieczne jest przejście pacjentów z leczenia natalizumabem na leczenie fingolimodem po zaprzestaniu leczenia natalizumabem w kohorcie pacjentów z RRMS.

Bezpieczeństwo proponowanych paradygmatów przejściowych definiuje się zarówno jako tradycyjne środki bezpieczeństwa, jak i nawrót aktywności choroby w okresie wypłukiwania wynoszącym 8 tygodni po zaprzestaniu leczenia natalizumabem, po którym następuje rozpoczęcie leczenia fingolimodem. Tymczasowa analiza pierwszych 15 pacjentów wykazała aktywność kliniczną i MRI odpowiednio u 38,5 i 64,3%. W związku z tym dla każdego uczestnika biorącego udział w tym badaniu po październiku 2013 r. zdefiniowano krótszy odstęp czasu: dla tych pacjentów odstęp określono na 4 tygodnie.

Ogólnie rzecz biorąc, badanie ma na celu dostarczenie lekarzom wskazówek dotyczących postępowania z pacjentami leczonymi natalizumabem, dla których przejście na leczenie fingolimodem jest uważane za odpowiednią alternatywę leczenia.

Oparte na dowodach uzasadnienie zmiany na 4- lub 8-tygodniowy okres wymywania nie jest możliwe ze względu na brak dowodów. Ze względu na znane ryzyko PML u pacjentów leczonych natalizumabem przez ponad 2 lata, rozpoczęcie fingolimodu w trakcie terapii natalizumabem wydaje się niewłaściwe, ponieważ w tej konstelacji można spodziewać się podwyższonego ryzyka manifestacji wirusa JC (JCV). Z drugiej strony znaczne skrócenie odstępu 8-tygodniowego mogłoby sprzyjać zapobieganiu aktywności klinicznej i MRI. Odstęp 4 tygodni między ostatnią dawką natalizumabu a pierwszą dawką fingolimodu wydawał się być odpowiednim kompromisem, aby zrównoważyć ryzyko i korzyści wynikające z tej zmiany leczenia.

Fingolimod i Natalizumab wpływają na układ odpornościowy w zupełnie inny sposób. Dlatego bardzo interesujące jest nie tylko monitorowanie klinicznej aktywności choroby i aktywności MRI, ale także badanie odpowiedzi immunologicznych podczas fazy zmiany obu leków.

Zmiana terapii z natalizumabu na fingolimod wiąże się z możliwym ryzykiem. Z jednej strony stwardnienie rozsiane może się reaktywować, jeśli rozpoczęcie podawania fingolimodu będzie opóźnione zbyt długo, z drugiej strony mogą pojawić się problemy zakaźne, jeśli fingolimod zostanie podany wcześnie, a pacjent będzie leczony jednocześnie dwoma immunomodulatorami. Analiza odpowiedzi immunologicznej podczas krytycznego okresu Przełączenia może pomóc w identyfikacji markerów, które przewidują nawrót aktywności choroby lub poważne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Wiadomo, że natalizumab może blokować migrację limfocytów przez komórki śródbłonka poprzez interakcję z integrynami. Niedawno opisano, że natalizumab wpływa również na profile ekspresji genów w limfocytach i że blokada migracji przez komórki śródbłonka może nie być tak stała, jak przewiduje efekt kliniczny.

W przeciwieństwie do natalizumabu, fingolimod blokuje wypływ limfocytów z wtórnych narządów limfatycznych (SLO), takich jak węzły chłonne. W tym działaniu pośredniczy funkcjonalne antagonizowanie receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P) na limfocytach przez fingolimod. Ze względu na różną ekspresję receptorów naprowadzania węzłów chłonnych naiwne i centralne komórki T pamięci regularnie krążą do SLO iw konsekwencji są bardziej podatne na sekwestrację do SLO niż efektorowe komórki pamięci, które nie krążą regularnie do SLO. Odzwierciedla to zmniejszenie liczby naiwnych i centralnych komórek pamięci oraz względny wzrost efektorowych komórek pamięci we krwi obwodowej pacjentów leczonych fingolimodem. Jak dotąd nie badano wpływu jednoczesnego leczenia natalizumabem i fingolimodem na układ odpornościowy.

Zbadane zostaną różne aspekty modulacji immunologicznej obu leków. Na początku, a następnie podczas wczesnej wizyty kontrolnej (8, 12, 16, 20 tygodni) naszym celem jest:

• ocenić zmiany składu komórek mieloidalnych i subpopulacji limfocytów (tj. naiwna, pamięć centralna i efektorowa oraz limfocyty T regulatorowe, limfocyty B) oraz ekspresja cząsteczek adhezyjnych we krwi obwodowej
• zmierzyć specyficzną dla autoantygenu proliferację limfocytów T i produkcję interferonu gamma (IFNγ).
• scharakteryzować zmiany transkryptomiczne (w tym informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA) i ekspresję małego niekodującego RNA) w limfocytach pacjentów ze stwardnieniem rozsianym
• ocenić zmiany w poziomach cytokin, chemokin i metaloproteinazy Matrix w osoczu
• ocenić zdolność migracyjną jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC)

Dla pacjentów rekrutowanych po październiku 2013 roku z krótszym okresem wypłukiwania pominięto analizę neuroimmunologiczną.