Controllo della malattia nella SMRR Trasferimento del trattamento da Natalizumab a Fingolimod

Il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in seguito al trattamento con natalizumab aumenta nel tempo, almeno nel 3° anno di terapia. Molti pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) attualmente in trattamento con natalizumab, così come i loro medici, sono alla ricerca di trattamenti alternativi per la SM, tra cui fingolimod. Nel trasferimento di pazienti da natalizumab a fingolimod, non è noto se la loro co-somministrazione comporti un aumento del rischio di effetti avversi a causa di una caratteristica comune che entrambi hanno l'immunomodulazione come meccanismo d'azione. Pertanto è auspicabile un periodo di washout sufficiente dopo l'interruzione di natalizumab e l'inizio di fingolimod. Tuttavia, questo deve essere bilanciato con il rischio crescente nel tempo di attività ricorrenti della malattia mentre i pazienti non sono trattati.

Questo studio valuta in modo prospettico quanto sia sicuro passare i pazienti dal trattamento con natalizumab a fingolimod dopo l'interruzione del trattamento con natalizumab, in una coorte di pazienti con SMRR.

La sicurezza dei paradigmi di transizione proposti è definita sia come misure di sicurezza tradizionali sia come ricorrenza dell'attività della malattia durante un periodo di washout di 8 settimane dopo la cessazione del trattamento con natalizumab seguito dall'inizio del trattamento con fingolimod. Un'analisi ad interim dei primi 15 pazienti ha rivelato un'attività clinica e RM rispettivamente nel 38,5 e nel 64,3%. Pertanto è stato definito un intervallo più breve per qualsiasi soggetto che entra in questo studio dopo l'ottobre 2013: l'intervallo è stato definito in 4 settimane per quei pazienti.

Nel complesso, lo studio mira a fornire una guida ai medici sulla gestione dei pazienti trattati con natalizumab per i quali il passaggio al trattamento con fingolimod è considerato un'alternativa terapeutica appropriata.

Una motivazione basata sull'evidenza per il passaggio a un periodo di wash-out di 4 o 8 settimane non è possibile a causa della mancanza di prove. A causa del rischio noto di leucemia promielocitica per i pazienti trattati con natalizumab per più di 2 anni, iniziare fingolimod durante la terapia con natalizumab sembra essere inappropriato, poiché in questa costellazione ci si potrebbe aspettare un rischio elevato di manifestazione del virus JC (JCV). D'altra parte, un considerevole accorciamento dell'intervallo di 8 settimane potrebbe essere favorevole per prevenire l'attività clinica e RM. Un intervallo di 4 settimane tra l'ultima dose di natalizumab e la prima dose di fingolimod sembrava essere un compromesso appropriato per bilanciare rischi e benefici di questa transizione terapeutica.

Fingolimod e Natalizumab stanno influenzando il sistema immunitario in modi completamente diversi. È quindi molto interessante non solo monitorare l'attività clinica della malattia e l'attività MRI, ma anche studiare le risposte immunologiche durante la fase di commutazione di entrambi i farmaci.

Il cambio di terapia da natalizumab a fingolimod pone possibili rischi. Da un lato la SM potrebbe riattivarsi se l'inizio di fingolimod viene ritardato troppo a lungo, dall'altro potrebbero emergere problemi infettivi se fingolimod viene avviato precocemente e il paziente viene trattato con due immunomodulatori concomitanti. L'analisi della risposta immunitaria durante il periodo critico di Switch può aiutare a identificare i marcatori che predicono la recrudescenza dell'attività della malattia o una grave soppressione della risposta immunitaria. È noto che natalizumab può bloccare la migrazione dei linfociti attraverso le cellule endoteliali mediante l'interazione con le integrine. Più recentemente, è stato descritto che natalizumab influenza anche i profili di espressione genica nei linfociti e che il blocco della migrazione sulle cellule endoteliali potrebbe non essere così costante come prevede l'effetto clinico.

A differenza di natalizumab, fingolimod blocca l'uscita dei linfociti dagli organi linfoidi secondari (SLO) come i linfonodi. Questo effetto è mediato dall'antagonizzazione funzionale dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) sui linfociti da parte di fingolimod. A causa di una diversa espressione dei recettori di homing linfonodale naïve e le cellule T della memoria centrale circolano regolarmente verso SLO e sono di conseguenza più inclini al sequestro verso SLO rispetto alle cellule di memoria effettrici che non circolano verso SLO su base regolare. Ciò si riflette in una diminuzione delle cellule della memoria naïve e centrale e in un aumento relativo delle cellule della memoria effettrici nel sangue periferico dei pazienti trattati con fingolimod. Finora, l'effetto di un trattamento concomitante di natalizumab e fingolimod sul sistema immunitario non è stato studiato.

Verranno studiati i diversi aspetti della modulazione immunitaria di entrambi i farmaci. Al basale e poi alla prima visita di follow-up (8, 12, 16, 20 settimane) miriamo a:

• valutare le alterazioni della composizione delle cellule mieloidi e delle sottopopolazioni linfocitarie (es. naïve, memoria centrale e memoria effettrice e cellule T regolatorie, cellule B) ed espressione di molecole di adesione nel sangue periferico
• misurare la proliferazione delle cellule T autoantigene specifica e la produzione di interferone gamma (IFNγ).
• caratterizzare le alterazioni della trascrittomica (compreso l'acido ribonucleico messaggero (mRNA) e l'espressione di piccolo RNA non codificante) nei linfociti di pazienti affetti da SM
• valutare i cambiamenti nei livelli plasmatici di citochine, chemochine e metalloproteinasi della matrice
• valutare la capacità migratoria delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC)

Per i pazienti reclutati dopo ottobre 2013 con un periodo di wash-out più breve, l'analisi neuroimmunologica è stata omessa.