Taudinhallinta RRMS:ssä hoidon siirtäminen natalitsumabista fingolimodiin

Progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riski natalitsumabihoidon aikana kasvaa ajan myötä, ainakin 3. hoitovuoteen asti. Monet MS-potilaat, joita tällä hetkellä hoidetaan natalitsumabilla, sekä heidän lääkärinsä etsivät vaihtoehtoisia MS-hoitoja, joista yksi on fingolimodi. Siirrettäessä potilaita natalitsumabista fingolimodiin, ei tiedetä, lisääkö heidän yhteiskäyttönsä haittavaikutusten riskiä yhteisen ominaisuuden vuoksi, sillä molemmilla on immuunimodulaatio vaikutusmekanismina. Tästä syystä natalitsumabihoidon lopettamisen ja fingolimodihoidon aloittamisen jälkeen on toivottava riittävä huuhtoutumisaika. Tämä on kuitenkin tasapainotettava ajan myötä kasvavan riskin kanssa, että sairaus toistuu potilaiden ollessa hoitamattomina.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan prospektiivisesti, kuinka turvallista on vaihtaa natalitsumabihoito fingolimodihoitoon natalitsumabihoidon lopettamisen jälkeen RRMS-potilaiden ryhmässä.

Ehdotettujen siirtymäparadigmojen turvallisuus määritellään sekä perinteisiksi turvatoimenpiteiksi että taudin aktiivisuuden uusiutumiseksi 8 viikon poistumisjakson aikana natalitsumabihoidon lopettamisen jälkeen ja sen jälkeen fingolimodihoidon aloittamisesta. Ensimmäisen 15 potilaan välianalyysi paljasti kliinisen ja magneettikuvauksen 38,5 prosentilla ja 64,3 prosentilla. Tästä syystä kaikille lokakuun 2013 jälkeen tähän tutkimukseen osallistuneille koehenkilöille määriteltiin lyhyempi aikaväli: näille potilaille väliksi määriteltiin 4 viikkoa.

Kaiken kaikkiaan tutkimuksen tavoitteena on antaa lääkäreille ohjausta natalitsumabihoitoa saaneiden potilaiden hoidossa, joille siirtymistä fingolimodihoitoon pidetään sopivana hoitovaihtoehtona.

Näyttöön perustuva perustelu 4 tai 8 viikon pesujakson vaihtamiselle ei ole mahdollista puuttuvien todisteiden vuoksi. Koska tiedetään PML:n riski potilailla, joita hoidetaan natalitsumabilla yli 2 vuotta, fingolimodihoidon aloittaminen natalitsumabihoidon aikana ei näytä olevan asianmukaista, koska JC-viruksen (JCV) ilmenemisriski on odotettavissa tässä konstellaatiossa. Toisaalta 8 viikon välin huomattava lyhentäminen voisi olla edullista kliinisen ja MRI-toiminnan estämiseksi. Neljän viikon tauko viimeisen natalitsumabiannoksen ja ensimmäisen fingolimodiannoksen välillä näytti olevan sopiva kompromissi tämän hoidon siirtymän riskien ja hyödyn tasapainottamiseksi.

Fingolimod ja natalitsumabi vaikuttavat immuunijärjestelmään täysin eri tavoin. Siksi on erittäin mielenkiintoista seurata kliinisen sairauden aktiivisuutta ja MRI-aktiivisuutta, mutta myös tutkia immunologisia vasteita molempien lääkkeiden vaihtovaiheessa.

Hoidon vaihtaminen natalitsumabista fingolimodiin voi aiheuttaa riskejä. Toisaalta MS-tauti voi aktivoitua uudelleen, jos fingolimodin aloitus viivästyy liian kauan, toisaalta infektio-ongelmia voi ilmaantua, jos fingolimodi aloitetaan ajoissa ja potilasta hoidetaan kahdella samanaikaisella immunomodulaattorilla. Immuunivasteen analysointi kriittisen vaihtojakson aikana voi auttaa tunnistamaan markkereita, jotka ennustavat taudin aktiivisuuden uusiutumista tai immuunivasteen vakavaa suppressiota. Tiedetään, että natalitsumabi voi estää lymfosyyttien kulkeutumisen endoteelisolujen kautta interaktiolla integriinien kanssa. Äskettäin on kuvattu, että natalitsumabi vaikuttaa myös lymfosyyttien geenien ilmentymisprofiileihin ja että migraation esto endoteelisolujen yli ei ehkä ole niin vakio kuin kliininen vaikutus ennustaa.

Toisin kuin natalitsumabi, fingolimodi estää lymfosyyttien poistumisen sekundaarisista imusolmukkeista (SLO), kuten imusolmukkeista. Tämä vaikutus välittyy fingolimodin lymfosyyteissä olevien sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -reseptorien toiminnallisen antagonisoinnin kautta. Imusolmukereseptorien erilaisesta ilmentymisestä johtuen naiivit ja keskusmuistin T-solut kiertävät säännöllisesti SLO:han ja ovat siten alttiimpia sekvestroitumaan SLO:han kuin efektorimuistisolut, jotka eivät kierrä SLO:han säännöllisesti. Tämä näkyy naiivien ja keskusmuistisolujen vähenemisenä ja efektorimuistisolujen suhteellisena lisääntymisenä fingolimodihoitoa saaneiden potilaiden ääreisveressä. Toistaiseksi natalitsumabin ja fingolimodin samanaikaisen hoidon vaikutusta immuunijärjestelmään ei ole tutkittu.

Molempien lääkkeiden immuunimodulaation eri näkökohtia tutkitaan. Lähtötilanteessa ja sen jälkeen varhaisessa seurantakäynnissä (8, 12, 16, 20 viikkoa) pyrimme:

• arvioida myeloidisolujen ja lymfosyyttialapopulaatioiden koostumuksen muutoksia (esim. naiivi, keskusmuisti ja efektorimuisti ja säätelevät T-solut, B-solut) ja adheesiomolekyylien ilmentyminen ääreisveressä
• mittaa autoantigeenispesifistä T-solujen lisääntymistä ja gamma-interferoni (IFNy) -tuotantoa
• karakterisoi transkriptomiikan muutoksia (mukaan lukien lähettiribonukleiinihappo (mRNA) ja pieni ei-koodaavan RNA:n ilmentyminen) MS-potilaiden lymfosyyteissä
• arvioida muutoksia plasman sytokiini-, kemokiini- ja matriisin metalloproteinaasitasoissa
• arvioida perifeerisen veren mononukleaarisolujen (PBMC) migraatiokykyä

Lokakuun 2013 jälkeen rekrytoitavien potilaiden osalta lyhyemmällä pesujaksolla neuroimmunologinen analyysi on jätetty pois.