Контроль заболеваний при РРРС при переводе лечения с натализумаба на финголимод

Риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при лечении натализумабом увеличивается со временем, по крайней мере, на 3-м году терапии. Многие пациенты с рассеянным склерозом (РС), которые в настоящее время лечатся натализумабом, а также их врачи ищут альтернативные методы лечения РС, одним из которых является финголимод. При переводе пациентов с натализумаба на финголимод неизвестно, приводит ли их совместное введение к повышенному риску побочных эффектов из-за общей особенности, заключающейся в том, что оба препарата имеют иммуномодулирующий механизм действия. Поэтому желателен достаточный период вымывания после прекращения приема натализумаба и начала применения финголимода. Однако это должно быть уравновешено возрастающим с течением времени риском рецидивирующей активности заболевания, пока пациенты не лечатся.

В этом исследовании проспективно оценивается, насколько безопасно переключать пациентов с натализумаба на лечение финголимодом после прекращения лечения натализумабом в когорте пациентов с РРРС.

Безопасность предлагаемых парадигм перехода определяется как традиционными мерами безопасности, так и рецидивом активности заболевания в течение 8-недельного периода вымывания после прекращения лечения натализумабом с последующим началом лечения финголимодом. Промежуточный анализ первых 15 пациентов выявил клиническую и МРТ-активность у 38,5 и 64,3% соответственно. Поэтому для любого субъекта, включенного в это исследование после октября 2013 года, был определен более короткий интервал: для этих пациентов интервал был определен равным 4 неделям.

В целом, исследование направлено на предоставление рекомендаций врачам по ведению пациентов, получающих натализумаб, для которых переход на лечение финголимодом считается подходящей альтернативой лечения.

Основанное на фактических данных обоснование перехода на 4- или 8-недельный период вымывания невозможно из-за отсутствия доказательств. Из-за известного риска развития ПМЛ у пациентов, получающих лечение натализумабом более 2 лет, назначение финголимода во время терапии натализумабом представляется нецелесообразным, поскольку в этой комбинации можно ожидать повышенный риск проявления вируса JC (JCV). С другой стороны, значительное сокращение 8-недельного интервала может способствовать предотвращению клинических и МРТ-активностей. Интервал в 4 недели между последней дозой натализумаба и первой дозой финголимода, по-видимому, был подходящим компромиссом, чтобы сбалансировать риски и преимущества этого перехода к лечению.

Финголимод и натализумаб совершенно по-разному влияют на иммунную систему. Поэтому очень интересно не только контролировать клиническую активность заболевания и активность МРТ, но и изучать иммунологические ответы во время фазы переключения обоих препаратов.

Изменение терапии с натализумаба на финголимод связано с возможными рисками. С одной стороны, рассеянный склероз может реактивироваться, если начало приема финголимода будет отложено слишком надолго, с другой стороны, могут возникнуть инфекционные проблемы, если финголимод будет начат рано и пациент будет лечиться одновременно двумя иммуномодуляторами. Анализ иммунного ответа во время критического периода переключения может помочь идентифицировать маркеры, которые предсказывают рецидив активности болезни или серьезное подавление иммунного ответа. Известно, что натализумаб может блокировать миграцию лимфоцитов через эндотелиальные клетки за счет взаимодействия с интегринами. Совсем недавно было описано, что натализумаб также влияет на профили экспрессии генов в лимфоцитах и ​​что блокада миграции эндотелиальных клеток может быть не такой постоянной, как предсказывает клинический эффект.

В отличие от натализумаба, финголимод блокирует выход лимфоцитов из вторичных лимфоидных органов (ВЛО), таких как лимфатические узлы. Этот эффект опосредован функциональным антагонизмом сфингозин-1-фосфатных (S1P) рецепторов на лимфоцитах с помощью финголимода. Из-за различной экспрессии рецепторов самонаведения лимфатических узлов наивные и центральные Т-клетки памяти регулярно циркулируют в SLO и, следовательно, более склонны к секвестрации в SLO, чем эффекторные клетки памяти, которые не циркулируют в SLO на регулярной основе. Это отражается уменьшением наивных и центральных клеток памяти и относительным увеличением эффекторных клеток памяти в периферической крови пациентов, получавших финголимод. До сих пор влияние сопутствующего лечения натализумабом и финголимодом на иммунную систему не изучалось.

Будут изучены различные аспекты иммуномодуляции обоих препаратов. На исходном уровне, а затем при раннем последующем посещении (8, 12, 16, 20 недель) мы стремимся:

• оценить изменения состава миелоидных клеток и субпопуляций лимфоцитов (т.е. наивная, центральная память и эффекторная память и регуляторные Т-клетки, В-клетки) и экспрессия молекул адгезии в периферической крови
• измерять пролиферацию аутоантиген-специфических Т-клеток и продукцию гамма-интерферона (IFNγ)
• охарактеризовать транскриптомные изменения (включая экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и малой некодирующей РНК) в лимфоцитах больных РС
• оценить изменения уровней цитокинов, хемокинов и матриксной металлопротеиназы в плазме
• оценить миграционную способность мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК)

Для пациентов, набранных после октября 2013 г., с более коротким периодом вымывания, нейроиммунологический анализ не проводился.