Betegségkontroll az RRMS-ben A kezelés áthelyezése Natalizumabról Fingolimodra

A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázata a natalizumab-kezelés során idővel nő, legalább a kezelés 3. évében. Sok sclerosis multiplexben (MS) szenvedő beteg, akit jelenleg natalizumabbal kezelnek, valamint orvosaik alternatív SM-kezelést keresnek, ilyen a fingolimod. A betegek natalizumabról fingolimodra történő átállítása során nem ismert, hogy az együttadásuk növeli-e a nemkívánatos hatások kockázatát egy közös jellemző miatt, amelyekben mindkettő hatásmechanizmusa az immunmoduláció. Ezért a natalizumab-kezelés abbahagyása és a fingolimod-kezelés megkezdése után elegendő kiürülési időszak kívánatos. Ezt azonban egyensúlyba kell hozni a kezelés nélküli betegek visszatérésének idővel növekvő kockázatával.

Ez a tanulmány prospektív módon értékeli, mennyire biztonságos a betegek natalizumab-kezelésről fingolimod-kezelésre váltása a natalizumab-kezelés abbahagyását követően egy RRMS-betegek csoportjában.

A javasolt átmeneti paradigmák biztonsága a definíció szerint mind a hagyományos biztonsági intézkedések, mind a betegségaktivitás kiújulása a natalizumab-kezelés befejezését követő 8 hetes kiürülési időszakban, majd a fingolimod-kezelés megkezdése után. Az első 15 beteg időközi elemzése 38,5, illetve 64,3%-ban mutatott ki klinikai és MRI aktivitást. Ezért rövidebb intervallumot határoztak meg minden olyan alany számára, akik 2013 októbere után kerültek ebbe a vizsgálatba: az intervallumot 4 hétben határozták meg ezeknél a betegeknél.

Összességében a tanulmány célja, hogy útmutatást adjon az orvosoknak a natalizumabbal kezelt betegek kezeléséhez, akiknél a fingolimod-kezelésre való átállás megfelelő kezelési alternatíva.

A 4 vagy 8 hetes kimosási időszakra való áttérés bizonyítékokon alapuló indoklása nem lehetséges a bizonyítékok hiánya miatt. A 2 évnél hosszabb ideig natalizumabbal kezelt betegeknél fennálló PML ismert kockázata miatt a fingolimod natalizumab-kezelés alatt történő megkezdése nem tűnik megfelelőnek, mivel ebben a konstellációban a JC vírus (JCV) megnyilvánulásának fokozott kockázata várható. Másrészt a 8 hetes intervallum jelentős lerövidítése kedvező lehet a klinikai és MRI aktivitás megelőzésére. A natalizumab utolsó adagja és a fingolimod első adagja közötti 4 hetes intervallum megfelelő kompromisszumnak tűnt a kezelés átmenetének kockázatai és előnyei között.

A Fingolimod és a Natalizumab teljesen eltérő módon befolyásolja az immunrendszert. Ezért rendkívül érdekes nemcsak a klinikai betegségaktivitás és az MRI aktivitás monitorozása, hanem az immunológiai válaszok tanulmányozása is mindkét gyógyszer váltási szakaszában.

A natalizumabról fingolimodra történő terápia váltása lehetséges kockázatokat rejt magában. Egyrészt az SM újraaktiválódhat, ha a fingolimod kezdete túl sokáig késik, másrészt fertőző problémák léphetnek fel, ha a fingolimodot korán kezdik, és a beteget két egyidejű immunmodulátorral kezelik. Az immunválasz elemzése a kritikus váltási időszakban segíthet azonosítani azokat a markereket, amelyek előre jelezhetik a betegség aktivitásának kiújulását vagy az immunválasz súlyos elnyomását. Ismeretes, hogy a natalizumab képes blokkolni a limfociták migrációját az endothel sejteken keresztül az integrinekkel való kölcsönhatás révén. A közelmúltban leírták, hogy a natalizumab befolyásolja a limfociták génexpressziós profilját is, és hogy az endothel sejtek feletti migráció blokkolása nem biztos, hogy olyan állandó, mint ahogy azt a klinikai hatás megjósolja.

A natalizumabbal ellentétben a fingolimod blokkolja a limfociták kijutását a másodlagos limfoid szervekből (SLO), például a nyirokcsomókból. Ezt a hatást a fingolimod limfocitákon lévő szfingozin-1-foszfát (S1P) receptorok funkcionális antagonizációja közvetíti. A nyirokcsomó-homing receptorok eltérő expressziója miatt a naiv és centrális memória T-sejtek rendszeresen keringenek az SLO-ba, és következésképpen hajlamosabbak az SLO-ba való megkötésre, mint az effektor memóriasejtek, amelyek nem keringenek rendszeresen SLO-ba. Ezt tükrözi a naiv és központi memóriasejtek számának csökkenése, valamint az effektor memóriasejtek számának relatív növekedése a fingolimoddal kezelt betegek perifériás vérében. Eddig nem vizsgálták a natalizumab és a fingolimod egyidejű kezelésének az immunrendszerre gyakorolt ​​hatását.

Mindkét gyógyszer immunmodulációjának különböző aspektusait tanulmányozzuk. A kiindulási, majd a korai utóellenőrzési vizit alkalmával (8, 12, 16, 20 hét) célunk, hogy:

• értékelje a mieloid sejtek és a limfocita alpopulációk összetételének változásait (pl. naiv, központi memória és effektor memória és szabályozó T-sejtek, B-sejtek) és adhéziós molekula expressziója a perifériás vérben
• autoantigén-specifikus T-sejt proliferáció és interferon gamma (IFNγ) termelés mérése
• jellemzi a transzkriptomikai változásokat (beleértve a hírvivő ribonukleinsavat (mRNS) és a kis nem kódoló RNS expressziót) SM-betegek limfocitáiban
• a plazma citokin, kemokin és mátrix metalloproteináz szintjében bekövetkező változások értékelése
• a perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) migrációs kapacitásának felmérése

A 2013 októbere után rövidebb kimosódási idővel toborzott betegeknél a neuroimmunológiai elemzés elmaradt.