Natalizumab에서 Fingolimod로 치료를 이전하는 RRMS의 질병 통제

나탈리주맙으로 치료할 때 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 위험은 시간이 지남에 따라 적어도 치료 3년차까지 증가합니다. 현재 natalizumab으로 치료를 받고 있는 많은 다발성 경화증(MS) 환자와 의사들은 대체 MS 치료법을 찾고 있으며, 그 중 하나가 fingolimod입니다. 나탈리주맙에서 핑골리모드로 환자를 전환할 때, 이들의 병용투여가 작용 기전으로 면역조절을 가지고 있다는 공유된 특징으로 인해 부작용 위험이 증가하는지 여부는 알려지지 않았습니다. 따라서 natalizumab 중단 및 fingolimod 시작 후 충분한 휴약 기간이 바람직합니다. 그러나 이것은 환자가 치료를 받지 않는 동안 재발하는 질병 활동의 시간이 지남에 따라 증가하는 위험과 균형을 이루어야 합니다.

이 연구는 RRMS 환자 코호트에서 natalizumab 치료 중단 후 환자를 natalizumab에서 fingolimod 치료로 전환하는 것이 얼마나 안전한지 전향적으로 평가합니다.

제안된 전환 패러다임의 안전성은 전통적인 안전 조치뿐만 아니라 natalizumab 치료 중단 후 fingolimod 치료 개시 후 8주의 세척 기간 동안 질병 활동의 재발로 정의됩니다. 처음 15명의 환자에 대한 중간 분석에서 각각 38.5%와 64.3%의 임상 및 MRI 활성이 나타났습니다. 따라서 2013년 10월 이후에 이 연구에 참여하는 모든 피험자에 대해 더 짧은 간격으로 정의되었습니다. 해당 환자의 간격은 4주로 정의되었습니다.

전반적으로 이 연구는 의사에게 핑골리모드 치료로의 전환이 적절한 치료 대안으로 간주되는 나탈리주맙 치료 환자 관리에 대한 지침을 제공하는 것을 목표로 합니다.

4주 또는 8주 휴약 기간으로 변경하기 위한 근거 기반 근거는 근거 누락으로 인해 불가능합니다. 2년 이상 natalizumab으로 치료받는 환자에 대한 알려진 PML 위험으로 인해 natalizumab 치료 중 fingolimod를 시작하는 것은 부적절한 것으로 보입니다. 왜냐하면 JC 바이러스(JCV) 징후에 대한 위험 증가가 이 별자리에서 예상될 수 있기 때문입니다. 반면에 8주 간격의 상당한 단축은 임상 및 MRI 활동을 예방하는 데 유리할 수 있습니다. 나탈리주맙의 마지막 투여와 핀골리모드의 첫 번째 투여 사이의 4주의 간격은 이러한 치료 전환의 위험과 이점의 균형을 맞추기 위한 적절한 절충안으로 보였습니다.

Fingolimod와 Natalizumab은 완전히 다른 방식으로 면역 체계에 영향을 미칩니다. 따라서 임상 질병 활동 및 MRI 활동을 모니터링할 뿐만 아니라 두 약물의 전환 단계 동안 면역학적 반응을 연구하는 것은 매우 흥미롭습니다.

natalizumab에서 fingolimod로 요법을 변경하면 가능한 위험이 있습니다. 한편으로는 핑골리모드의 시작이 너무 오래 지연되면 MS가 재활성화될 수 있고, 다른 한편으로는 핑골리모드가 일찍 시작되고 환자가 2개의 병용 면역조절제로 치료받는 경우 감염 문제가 발생할 수 있습니다. 중요한 스위치 기간 동안 면역 반응을 분석하면 질병 활동의 재발 또는 면역 반응의 심각한 억제를 예측하는 마커를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 나탈리주맙은 인테그린과의 상호작용에 의해 내피세포를 통한 림프구의 이동을 차단할 수 있는 것으로 알려져 있다. 더 최근에는 natalizumab이 림프구의 유전자 발현 프로필에도 영향을 미치고 내피 세포를 통한 이동 차단이 임상 효과가 예측하는 것처럼 일정하지 않을 수 있다고 설명되었습니다.

natalizumab과 달리 fingolimod는 림프절과 같은 이차 림프 ​​기관(SLO)에서 림프구의 유출을 차단합니다. 이 효과는 fingolimod에 의해 림프구의 기능적 길항 스핑고신-1-인산(S1P) 수용체에 의해 매개됩니다. 림프절 귀소 수용체의 상이한 발현으로 인해 나이브 및 중앙 기억 T-세포는 정기적으로 SLO로 순환하고 결과적으로 정기적으로 SLO로 순환하지 않는 이펙터 기억 세포보다 SLO로 격리되기 쉽습니다. 이는 핑골리모드 치료 환자의 말초 혈액에서 나이브 및 중추 기억 세포의 감소와 이펙터 기억 세포의 상대적 증가에 의해 반영됩니다. 지금까지 natalizumab과 fingolimod의 병용 치료가 면역 체계에 미치는 영향은 연구되지 않았습니다.

두 약물의 면역 조절의 다른 측면을 연구할 것입니다. 기준선과 초기 후속 방문(8주, 12주, 16주, 20주)에서 우리는 다음을 목표로 합니다.

• 골수 세포 및 림프구 하위 집단(즉, 나이브, 중앙 기억 및 이펙터 기억 및 조절 T 세포, B 세포) 및 말초 혈액에서의 접착 분자 발현
• 자가항원 특이적 T 세포 증식 및 인터페론 감마(IFNγ) 생성 측정
• MS 환자의 림프구에서 transcriptomics 변경(메신저 리보핵산(mRNA) 및 작은 비암호화 RNA 발현 포함)을 특성화합니다.
• 혈장 사이토카인, 케모카인 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 수준의 변화를 평가합니다.
• 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 이동 능력 평가

휴약기간이 짧은 2013년 10월 이후 모집된 환자에 대해서는 신경면역학적 분석을 생략하였다.