Control de enfermedades en EMRR Transferencia de tratamiento de natalizumab a fingolimod

El riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) tras el tratamiento con natalizumab aumenta con el tiempo, al menos hasta el tercer año de tratamiento. Muchos pacientes con esclerosis múltiple (EM) que actualmente reciben tratamiento con natalizumab, así como sus médicos, buscan tratamientos alternativos para la EM, siendo fingolimod uno de ellos. En la transferencia de pacientes de natalizumab a fingolimod, no se sabe si su administración conjunta conduce a un mayor riesgo de efectos adversos debido a una característica compartida de que ambos tienen la inmunomodulación como mecanismo de acción. Por lo tanto, es deseable un período de lavado suficiente después de la interrupción del tratamiento con natalizumab y el inicio del tratamiento con fingolimod. Sin embargo, esto tiene que equilibrarse con el riesgo creciente con el tiempo de actividad de la enfermedad recurrente mientras los pacientes no reciben tratamiento.

Este estudio evalúa prospectivamente qué tan seguro es cambiar a los pacientes del tratamiento con natalizumab a fingolimod después de la interrupción del tratamiento con natalizumab, en una cohorte de pacientes con EMRR.

La seguridad de los paradigmas de transición propuestos se define tanto como las medidas de seguridad tradicionales como también la recurrencia de la actividad de la enfermedad durante un período de lavado de 8 semanas después del cese del tratamiento con natalizumab seguido del inicio del tratamiento con fingolimod. Un análisis intermedio de los primeros 15 pacientes reveló una actividad clínica y de resonancia magnética en 38,5 y 64,3% respectivamente. Por lo tanto, se definió un intervalo más corto para cualquier sujeto que ingresara en este estudio después de octubre de 2013: el intervalo se definió en 4 semanas para esos pacientes.

En general, el estudio tiene como objetivo brindar orientación a los médicos sobre el manejo de los pacientes tratados con natalizumab para quienes la transición al tratamiento con fingolimod se considera una alternativa de tratamiento adecuada.

No es posible una justificación basada en la evidencia para cambiar a un período de lavado de 4 u 8 semanas debido a la falta de evidencia. Debido al riesgo conocido de LMP para los pacientes que reciben tratamiento con natalizumab durante más de 2 años, parece inapropiado comenzar con fingolimod durante el tratamiento con natalizumab, ya que podría esperarse un riesgo elevado de manifestación del virus JC (JCV) en esta constelación. Por otro lado, un acortamiento considerable del intervalo de 8 semanas podría ser favorable para prevenir la actividad clínica y de RM. Un intervalo de 4 semanas entre la última dosis de natalizumab y la primera dosis de fingolimod pareció ser un compromiso adecuado para equilibrar los riesgos y los beneficios de esta transición de tratamiento.

Fingolimod y Natalizumab están influyendo en el sistema inmunitario de maneras completamente diferentes. Por lo tanto, es muy interesante no solo monitorear la actividad clínica de la enfermedad y la actividad de la resonancia magnética, sino también estudiar las respuestas inmunológicas durante la fase de cambio de ambos fármacos.

El cambio de terapia de natalizumab a fingolimod presenta posibles riesgos. Por un lado, la EM podría reactivarse si el inicio de fingolimod se retrasa demasiado, por otro lado, podrían surgir problemas infecciosos si se inicia temprano con fingolimod y se trata al paciente con dos inmunomoduladores concomitantes. El análisis de la respuesta inmunitaria durante el período crítico de cambio puede ayudar a identificar marcadores que predicen el recrudecimiento de la actividad de la enfermedad o una supresión grave de la respuesta inmunitaria. Se sabe que natalizumab puede bloquear la migración de linfocitos a través de las células endoteliales por interacción con las integrinas. Más recientemente, se ha descrito que natalizumab también influye en los perfiles de expresión génica en los linfocitos y que el bloqueo de la migración sobre las células endoteliales podría no ser tan constante como predice el efecto clínico.

A diferencia de natalizumab, fingolimod bloquea la salida de linfocitos de los órganos linfoides secundarios (SLO), como los ganglios linfáticos. Este efecto está mediado por la antagonización funcional de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) en los linfocitos por fingolimod. Debido a una expresión diferente de los receptores homing de los ganglios linfáticos, las células T de memoria centrales y vírgenes circulan regularmente a SLO y, en consecuencia, son más propensas al secuestro de SLO que las células de memoria efectoras que no circulan a SLO de forma regular. Esto se refleja en una disminución de las células de memoria vírgenes y centrales y un aumento relativo de las células de memoria efectoras en la sangre periférica de los pacientes tratados con fingolimod. Hasta el momento, no se ha estudiado el efecto de un tratamiento concomitante de natalizumab y fingolimod sobre el sistema inmunitario.

Se estudiarán los diferentes aspectos de la inmunomodulación de ambos fármacos. Al inicio y luego en la visita de seguimiento temprano (8, 12, 16, 20 semanas) nuestro objetivo es:

• evaluar las alteraciones de la composición de las células mieloides y las subpoblaciones de linfocitos (es decir, naïve, memoria central y memoria efectora y células T reguladoras, células B) y expresión de moléculas de adhesión en sangre periférica
• medir la proliferación de células T específicas de autoantígeno y la producción de interferón gamma (IFNγ)
• caracterizar las alteraciones transcriptómicas (incluido el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y la expresión de ARN pequeño no codificante) en linfocitos de pacientes con EM
• evaluar los cambios en los niveles plasmáticos de citocinas, quimiocinas y metaloproteinasas de matriz
• evaluar la capacidad migratoria de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC)

Para los pacientes reclutados después de octubre de 2013 con un período de lavado más corto, se ha omitido el análisis neuroinmunológico.