Sjukdomskontroll i RRMS Överför behandling från Natalizumab till Fingolimod

Risken för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) vid behandling med natalizumab ökar med tiden, åtminstone in i det tredje året av behandlingen. Många patienter med multipel skleros (MS) som för närvarande behandlas med natalizumab, såväl som deras läkare, letar efter alternativa MS-behandlingar, varav fingolimod är en. Vid överföring av patienter från natalizumab till fingolimod är det inte känt om deras samtidiga administrering leder till en ökad risk för biverkningar på grund av en gemensam egenskap som båda har immunmodulering som verkningsmekanism. Därför är det önskvärt med en tillräcklig tvättperiod efter avslutad behandling med natalizumab och påbörjad fingolimod. Detta måste dock balanseras med den ökande risken över tiden för återkommande sjukdomsaktivitet medan patienterna är obehandlade.

Denna studie utvärderar prospektivt hur säkert det är att byta patienter från natalizumab- till fingolimodbehandling efter avslutad behandling med natalizumab, i en kohort av RRMS-patienter.

Säkerheten för de föreslagna övergångsparadigmen definieras som både traditionella säkerhetsåtgärder men också återkommande sjukdomsaktivitet under en utspolningsperiod på 8 veckor efter avslutad behandling med natalizumab följt av påbörjad behandling med fingolimod. En interimsanalys av de första 15 patienterna visade en klinisk aktivitet och MRT-aktivitet hos 38,5 respektive 64,3 %. Därför definierades ett kortare intervall för alla försökspersoner som ingick i denna studie efter oktober 2013: intervallet definierades till 4 veckor för dessa patienter.

Sammantaget syftar studien till att ge vägledning till läkare om hantering av natalizumab-behandlade patienter för vilka en övergång till fingolimodbehandling anses vara ett lämpligt behandlingsalternativ.

En evidensbaserad motivering för att byta till en 4 eller 8 veckors tvättperiod är inte möjlig på grund av att bevis saknas. På grund av den kända risken för PML för patienter som behandlats med natalizumab i mer än 2 år, verkar det vara olämpligt att starta fingolimod under natalizumabbehandling, eftersom en förhöjd risk för manifestation av JC-virus (JCV) kan förväntas i denna konstellation. Å andra sidan kan en avsevärd förkortning av 8-veckorsintervallet vara fördelaktigt för att förhindra klinisk aktivitet och MRT-aktivitet. Ett intervall på 4 veckor mellan den sista dosen av natalizumab och den första dosen av fingolimod verkade vara en lämplig kompromiss för att balansera risker och fördelar med denna behandlingsövergång.

Fingolimod och Natalizumab påverkar immunförsvaret på helt olika sätt. Det är därför mycket intressant att inte bara övervaka klinisk sjukdomsaktivitet och MRT-aktivitet, utan också att studera immunologiska svar under bytesfasen för båda läkemedlen.

Bytet av behandling från natalizumab till fingolimod utgör möjliga risker. Å ena sidan kan MS återaktiveras om starten av fingolimod fördröjs för länge, å andra sidan kan infektionsproblem uppstå om fingolimod påbörjas tidigt och patienten behandlas med två samtidiga immunmodulatorer. Att analysera immunsvaret under den kritiska switchperioden kan hjälpa till att identifiera markörer som förutsäger återfall av sjukdomsaktivitet eller ett allvarligt undertryckande av immunsvaret. Det är känt att natalizumab kan blockera migration av lymfocyter via endotelceller genom interaktion med integriner. På senare tid har det beskrivits att natalizumab även påverkar genuttrycksprofiler i lymfocyter och att blockaden av migration över endotelceller kanske inte är så konstant som den kliniska effekten förutsäger.

I motsats till natalizumab, blockerar fingolimod utgående lymfocyter från sekundära lymfoida organ (SLO) såsom lymfkörtlar. Denna effekt medieras av funktionell antagonisering av sfingosin-1-fosfat (S1P)-receptorer på lymfocyter av fingolimod. På grund av ett annat uttryck av lymfkörtelsökreceptorer cirkulerar naiva och centrala minnes T-celler regelbundet till SLO och är följaktligen mer benägna att sekvestreras till SLO än effektorminnesceller som inte cirkulerar till SLO regelbundet. Detta återspeglas av en minskning av naiva och centrala minnesceller och en relativ ökning av effektorminnesceller i perifert blod hos patienter som behandlats med fingolimod. Hittills har effekten av en samtidig behandling av natalizumab och fingolimod på immunsystemet inte studerats.

De olika aspekterna av immunmodulering av båda läkemedlen kommer att studeras. Vid baslinjen och sedan vid tidiga uppföljningsbesök (8, 12, 16, 20 veckor) strävar vi efter att:

• bedöma förändringar av sammansättningen av myeloidceller och lymfocytsubpopulationer (dvs. naivt, centralminne och effektorminne och regulatoriska T-celler, B-celler) och adhesionsmolekylexpression i perifert blod
• mäta autoantigenspecifik T-cellsproliferation och interferon gamma (IFNy) produktion
• karakterisera transkriptomiska förändringar (inklusive budbärarribonukleinsyra (mRNA) och litet icke-kodande RNA-uttryck) i lymfocyter hos MS-patienter
• bedöma förändringar i plasmacytokin-, kemokin- och matrixmetalloproteinasnivåer
• bedöma migrationskapaciteten hos perifera mononukleära blodceller (PBMC)

För de patienter som rekryteras efter oktober 2013 med en kortare wash out-period har den neuroimmunologiska analysen utelämnats.