Controle de Doenças em EMRR Transferindo Tratamento de Natalizumabe para Fingolimod

O risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) após o tratamento com natalizumab aumenta ao longo do tempo, pelo menos até ao 3º ano de tratamento. Muitos pacientes com Esclerose Múltipla (EM) que estão atualmente sendo tratados com natalizumabe, assim como seus médicos, estão procurando tratamentos alternativos para EM, sendo o fingolimod um deles. Ao transferir pacientes de natalizumabe para fingolimod, não se sabe se sua coadministração leva a um risco aumentado de efeitos adversos devido a uma característica compartilhada de ambos terem imunomodulação como mecanismo de ação. Portanto, é desejável um período de washout suficiente após a descontinuação do natalizumabe e o início do fingolimod. No entanto, isso deve ser equilibrado com o risco crescente ao longo do tempo de atividade recorrente da doença enquanto os pacientes não são tratados.

Este estudo avalia prospectivamente o quão seguro é mudar os pacientes do tratamento com natalizumabe para fingolimod após a interrupção do tratamento com natalizumabe, em uma coorte de pacientes com EMRR.

A segurança dos paradigmas de transição propostos é definida como as medidas de segurança tradicionais, mas também a recorrência da atividade da doença durante um período de washout de 8 semanas após a interrupção do tratamento com natalizumabe, seguida pelo início do tratamento com fingolimod. Uma análise interina dos primeiros 15 pacientes revelou uma atividade clínica e de ressonância magnética em 38,5 e 64,3%, respectivamente. Portanto, um intervalo mais curto foi definido para qualquer sujeito que entrasse neste estudo após outubro de 2013: o intervalo foi definido como 4 semanas para esses pacientes.

No geral, o estudo visa fornecer orientação aos médicos sobre o manejo de pacientes tratados com natalizumabe para os quais a transição para o tratamento com fingolimod é considerada uma alternativa de tratamento apropriada.

Uma justificativa baseada em evidências para mudar para um período de eliminação de 4 ou 8 semanas não é possível devido à falta de evidências. Devido ao risco conhecido de PML para pacientes tratados com natalizumabe por mais de 2 anos, iniciar fingolimod durante a terapia com natalizumabe parece ser inapropriado, pois um risco elevado de manifestação do vírus JC (JCV) pode ser esperado nessa constelação. Por outro lado, o encurtamento considerável do intervalo de 8 semanas pode ser favorável para prevenir a atividade clínica e de ressonância magnética. Um intervalo de 4 semanas entre a última dose de natalizumabe e a primeira dose de fingolimod parece ser um compromisso adequado para equilibrar riscos e benefícios dessa transição de tratamento.

Fingolimod e Natalizumab estão influenciando o sistema imunológico de maneiras completamente diferentes. Portanto, é altamente interessante não apenas monitorar a atividade clínica da doença e a atividade da ressonância magnética, mas também estudar as respostas imunológicas durante a fase de troca de ambas as drogas.

A mudança da terapia de natalizumabe para fingolimod apresenta possíveis riscos. Por um lado, a EM pode ser reativada se o início do fingolimod for retardado demais, por outro lado, problemas infecciosos podem surgir se o fingolimod for iniciado precocemente e o paciente for tratado com dois imunomoduladores concomitantes. A análise da resposta imune durante o período crítico de mudança pode ajudar a identificar marcadores que predizem o recrudescimento da atividade da doença ou uma supressão severa da resposta imune. Sabe-se que o natalizumabe pode bloquear a migração de linfócitos via células endoteliais por interação com integrinas. Mais recentemente, foi descrito que o natalizumabe também influencia os perfis de expressão gênica em linfócitos e que o bloqueio da migração sobre as células endoteliais pode não ser tão constante quanto o efeito clínico prediz.

Ao contrário do natalizumab, o fingolimod bloqueia a saída de linfócitos dos órgãos linfóides secundários (SLO), como os gânglios linfáticos. Este efeito é mediado pela antagonização funcional dos receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) nos linfócitos pelo fingolimode. Devido a uma expressão diferente de receptores de homing de linfonodo naïve e células T de memória central circulam regularmente para SLO e, consequentemente, são mais propensas ao sequestro para SLO do que células de memória efetora que não circulam para SLO regularmente. Isto é refletido por uma diminuição das células de memória virgens e centrais e um aumento relativo das células efetoras de memória no sangue periférico de pacientes tratados com fingolimod. Até o momento, o efeito do tratamento concomitante de natalizumabe e fingolimod no sistema imunológico não foi estudado.

Serão estudados os diferentes aspectos da modulação imune de ambas as drogas. Na linha de base e depois na visita inicial de acompanhamento (8, 12, 16, 20 semanas), pretendemos:

• avaliar alterações da composição de células mieloides e subpopulações de linfócitos (i.e. naïve, memória central e memória efetora e células T reguladoras, células B) e expressão de moléculas de adesão no sangue periférico
• medir a proliferação de células T específicas de autoantígeno e a produção de Interferon gama (IFNγ)
• caracterizar alterações transcriptômicas (incluindo ácido ribonucléico mensageiro (mRNA) e pequena expressão de RNA não codificante) em linfócitos de pacientes com EM
• avaliar alterações nos níveis plasmáticos de citocinas, quimiocinas e metaloproteinases da matriz
• avaliar a capacidade migratória das células mononucleares do sangue periférico (PBMCs)

Para os pacientes recrutados após outubro de 2013 com um período de wash out mais curto, a análise neuroimunológica foi omitida.