Ziektebestrijding bij RRMS Behandeling overzetten van Natalizumab naar Fingolimod

Het risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij behandeling met natalizumab neemt in de loop van de tijd toe, in ieder geval tot in het derde jaar van de behandeling. Veel patiënten met multiple sclerose (MS) die momenteel worden behandeld met natalizumab, evenals hun artsen, zijn op zoek naar alternatieve behandelingen voor MS, waaronder fingolimod. Bij het overzetten van patiënten van natalizumab naar fingolimod is het niet bekend of hun gelijktijdige toediening leidt tot een verhoogd risico op bijwerkingen vanwege een gemeenschappelijk kenmerk dat beide immunomodulatie als werkingsmechanisme hebben. Daarom is een voldoende wash-outperiode na stopzetting van natalizumab en start van fingolimod wenselijk. Dit moet echter worden afgewogen tegen het in de loop van de tijd toenemende risico op terugkerende ziekteactiviteit terwijl patiënten onbehandeld blijven.

Deze studie evalueert prospectief hoe veilig het is om patiënten over te schakelen van behandeling met natalizumab naar fingolimod na stopzetting van de behandeling met natalizumab, in een cohort van RRMS-patiënten.

Veiligheid van de voorgestelde overgangsparadigma's wordt gedefinieerd als zowel traditionele veiligheidsmaatregelen als herhaling van ziekteactiviteit gedurende een wash-outperiode van 8 weken na stopzetting van de behandeling met natalizumab, gevolgd door de start van de behandeling met fingolimod. Een tussentijdse analyse van de eerste 15 patiënten bracht bij respectievelijk 38,5 en 64,3% klinische en MRI-activiteit aan het licht. Daarom werd een korter interval gedefinieerd voor elke proefpersoon die na oktober 2013 aan deze studie deelnam: het interval werd gedefinieerd als 4 weken voor die patiënten.

Over het algemeen heeft de studie tot doel artsen te begeleiden bij de behandeling van met natalizumab behandelde patiënten voor wie een overgang naar behandeling met fingolimod wordt beschouwd als een geschikt behandelingsalternatief.

Een evidence-based redenering voor het veranderen naar een wash-out periode van 4 of 8 weken is niet mogelijk vanwege ontbrekend bewijs. Vanwege het bekende risico op PML bij patiënten die langer dan 2 jaar met natalizumab worden behandeld, lijkt het ongepast om met fingolimod te beginnen tijdens de behandeling met natalizumab, aangezien in deze constellatie een verhoogd risico op manifestatie van het JC-virus (JCV) kan worden verwacht. Aan de andere kant zou een aanzienlijke verkorting van het 8-weken interval gunstig kunnen zijn om klinische en MRI-activiteit te voorkomen. Een interval van 4 weken tussen de laatste dosis natalizumab en de eerste dosis fingolimod leek een geschikt compromis om de risico's en voordelen van deze behandelingsovergang in evenwicht te brengen.

Fingolimod en Natalizumab beïnvloeden het immuunsysteem op totaal verschillende manieren. Het is daarom zeer interessant om niet alleen de klinische ziekteactiviteit en MRI-activiteit te monitoren, maar ook om de immunologische respons tijdens de switchfase van beide geneesmiddelen te bestuderen.

De verandering van therapie van natalizumab naar fingolimod brengt mogelijke risico's met zich mee. Aan de ene kant zou MS kunnen reactiveren als de start van fingolimod te lang wordt uitgesteld, aan de andere kant kunnen er infectieuze problemen ontstaan ​​als fingolimod vroeg wordt gestart en de patiënt wordt behandeld met twee gelijktijdige immunomodulatoren. Het analyseren van de immuunrespons tijdens de kritieke Switch-periode kan helpen bij het identificeren van markers die heropflakkering van ziekteactiviteit of een ernstige onderdrukking van de immuunrespons voorspellen. Het is bekend dat natalizumab migratie van lymfocyten via endotheelcellen kan blokkeren door interactie met integrinen. Meer recent is beschreven dat natalizumab ook genexpressieprofielen in lymfocyten beïnvloedt en dat de blokkade van migratie over endotheelcellen mogelijk niet zo constant is als het klinische effect voorspelt.

In tegenstelling tot natalizumab blokkeert fingolimod de uitstroom van lymfocyten uit secundaire lymfoïde organen (SLO) zoals lymfeklieren. Dit effect wordt gemedieerd door functionele antagonisering van sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptoren op lymfocyten door fingolimod. Vanwege een andere expressie van lymfeklier-homing-receptoren circuleren naïeve en centrale geheugen-T-cellen regelmatig naar SLO en zijn bijgevolg vatbaarder voor sekwestratie naar SLO dan effectorgeheugencellen die niet regelmatig naar SLO circuleren. Dit wordt weerspiegeld door een afname van naïeve en centrale geheugencellen en een relatieve toename van effectorgeheugencellen in perifeer bloed van met fingolimod behandelde patiënten. Tot nu toe is het effect van een gelijktijdige behandeling van natalizumab en fingolimod op het immuunsysteem niet onderzocht.

De verschillende aspecten van immuunmodulatie van beide geneesmiddelen zullen bestudeerd worden. Bij baseline en daarna bij een vroeg vervolgbezoek (8, 12, 16, 20 weken) streven we ernaar om:

• veranderingen in de samenstelling van myeloïde cellen en subpopulaties van lymfocyten (d.w.z. naïef, centraal geheugen en effectorgeheugen en regulatoire T-cellen, B-cellen) en expressie van adhesiemoleculen in perifeer bloed
• meet auto-antigeen-specifieke T-celproliferatie en Interferon-gamma (IFNγ) -productie
• karakteriseren transcriptomische veranderingen (waaronder boodschapperribonucleïnezuur (mRNA) en kleine niet-coderende RNA-expressie) in lymfocyten van MS-patiënten
• veranderingen in plasmacytokine-, chemokine- en matrixmetalloproteïnasespiegels beoordelen
• de migratiecapaciteit van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) beoordelen

Voor de patiënten die na oktober 2013 worden aangeworven met een kortere uitwasperiode, is de neuroimmunologische analyse weggelaten.