Kontrola onemocnění u RRMS Převod léčby z natalizumabu na fingolimod

Riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) po léčbě natalizumabem s časem stoupá, minimálně do 3. roku terapie. Mnoho pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), kteří jsou v současné době léčeni natalizumabem, stejně jako jejich lékaři hledají alternativní léčbu RS, přičemž fingolimod je jednou z nich. Při převodu pacientů z natalizumabu na fingolimod není známo, zda jejich současné podávání vede ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků v důsledku společného rysu, kdy oba mají jako mechanismus účinku imunomodulaci. Proto je žádoucí dostatečná vymývací doba po vysazení natalizumabu a zahájení léčby fingolimodem. To však musí být v rovnováze s rostoucím rizikem recidivující aktivity onemocnění v době, kdy pacienti nejsou léčeni.

Tato studie prospektivně hodnotí, jak bezpečné je převedení pacientů z natalizumabu na léčbu fingolimodem po ukončení léčby natalizumabem v kohortě pacientů s RRMS.

Bezpečnost navrhovaných přechodových paradigmat je definována jako tradiční bezpečnostní opatření, ale také jako recidiva aktivity onemocnění během vymývacího období 8 týdnů po ukončení léčby natalizumabem s následným zahájením léčby fingolimodem. Průběžná analýza prvních 15 pacientů odhalila klinickou aktivitu u 38,5 % a aktivitu MRI u 64,3 %. Proto byl definován kratší interval pro jakýkoli subjekt vstupující do této studie po říjnu 2013: interval byl pro tyto pacienty definován na 4 týdny.

Celkově si studie klade za cíl poskytnout lékařům návod k léčbě pacientů léčených natalizumabem, u kterých je přechod na léčbu fingolimodem považován za vhodnou alternativu léčby.

Důvod pro změnu na 4 nebo 8týdenní vymývací období není možný kvůli chybějícím důkazům. Vzhledem ke známému riziku PML u pacientů léčených natalizumabem déle než 2 roky se zdá, že zahájení fingolimodu během léčby natalizumabem není vhodné, protože v této konstelaci lze očekávat zvýšené riziko manifestace JC virem (JCV). Na druhou stranu výrazné zkrácení 8týdenního intervalu by mohlo být příznivé pro prevenci klinické a MRI aktivity. Interval 4 týdnů mezi poslední dávkou natalizumabu a první dávkou fingolimodu se zdál být vhodným kompromisem pro vyvážení rizik a přínosů tohoto přechodu na léčbu.

Fingolimod a natalizumab ovlivňují imunitní systém zcela odlišnými způsoby. Je proto velmi zajímavé nejen sledovat klinickou aktivitu onemocnění a aktivitu MRI, ale také studovat imunologické odpovědi během fáze přepínání obou léků.

Změna terapie z natalizumabu na fingolimod představuje možná rizika. Na jedné straně by se RS mohla reaktivovat, pokud by se začátek fingolimodu oddal příliš dlouho, na druhé straně by se mohly objevit infekční problémy, pokud by se fingolimod začal včas a pacient byl léčen dvěma souběžnými imunomodulátory. Analýza imunitní reakce během kritického období přepnutí může pomoci identifikovat markery, které předpovídají recidivu aktivity onemocnění nebo závažné potlačení imunitní reakce. Je známo, že natalizumab může blokovat migraci lymfocytů přes endoteliální buňky interakcí s integriny. Nedávno bylo popsáno, že natalizumab ovlivňuje také profily genové exprese v lymfocytech a že blokáda migrace přes endoteliální buňky nemusí být tak konstantní, jak předpovídá klinický účinek.

Na rozdíl od natalizumabu fingolimod blokuje výstup lymfocytů ze sekundárních lymfoidních orgánů (SLO), jako jsou lymfatické uzliny. Tento účinek je zprostředkován funkční antagonizací sfingosin-1-fosfátových (S1P) receptorů na lymfocytech pomocí fingolimodu. V důsledku odlišné exprese naivních receptorů lymfatických uzlin naivní a centrální paměťové T-buňky pravidelně cirkulují do SLO a jsou následně náchylnější k sekvestraci na SLO než efektorové paměťové buňky, které necirkulují do SLO pravidelně. To se projevuje snížením naivních a centrálních paměťových buněk a relativním zvýšením efektorových paměťových buněk v periferní krvi pacientů léčených fingolimodem. Dosud nebyl studován účinek současné léčby natalizumabem a fingolimodem na imunitní systém.

Budou studovány různé aspekty imunitní modulace obou léků. Na začátku a poté při časné následné návštěvě (8, 12, 16, 20 týdnů) se snažíme:

• posoudit změny ve složení myeloidních buněk a subpopulací lymfocytů (tj. naivní, centrální paměť a efektorová paměť a regulační T buňky, B buňky) a exprese adhezních molekul v periferní krvi
• měření autoantigenově specifické proliferace T buněk a produkce interferonu gama (IFNy).
• charakterizují transkriptomické změny (včetně exprese ribonukleové kyseliny (mRNA) a malé nekódující RNA) v lymfocytech pacientů s RS
• hodnotit změny hladin plazmatických cytokinů, chemokinů a matrixových metaloproteináz
• posoudit migrační kapacitu mononukleárních buněk periferní krve (PBMC)

U pacientů přijatých po říjnu 2013 s kratší dobou vymývání byla neuroimunologická analýza vynechána.