敗血症の疑いまたは証明後の神経発達転帰：INIS試験データベースの二次分析

理論的根拠 新生児敗血症は、有害な神経発達転帰の重要な決定因子である[Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]。 最近のメタアナリシスでは、新生児敗血症は極低出生体重児 (VLBW) の神経発達障害のリスクを 2 倍以上に高めると推定されています (OR 2.09 [95%CI 1.65-2.65])。 脳性麻痺を含む (OR 2.09 [95%CI 1.78-2.45]).[Alshaikh 2013] 赤ちゃんが敗血症を示唆する徴候を示す場合、血液および関連する追加部位からの培養物が得られた後、できるだけ早く静脈内抗生物質治療を開始するのが一般的です. しかし、敗血症の治療を受けている赤ちゃんの重要なサブグループでは、敗血症の説得力のある臨床的および/または実験的徴候が存在するにもかかわらず、培養は陰性のままです。 診断が培養によって確認されたかどうかによって、新生児敗血症後の長期転帰が異なる可能性があることを示唆するいくつかの証拠があるが、[Stoll 2004, Schlapbach 2011]研究者の知る限り、これらのグループ間の直接比較作られたことはありません。 臨床的新生児敗血症の設定における長期転帰に対する文化陽性の影響をより深く理解することは、親に子供の将来の見通しについてよりよく知らせ、患者のフォローアップを導くために不可欠です。

客観的診断が培養によって確認されたかどうかに応じて、新生児敗血症の2年後の神経発達転帰の違いを調査します。

研究課題 プライマリー 敗血症が疑われる赤ちゃんと培養で証明された赤ちゃんとでは、2歳での神経発達転帰に違いがありますか? 副次的 根底にある病原体に従って考えた場合、敗血症が疑われる乳児と培養で証明された乳児とでは、2歳での神経発達転帰に違いがありますか?

国際新生児免疫療法研究 (INIS) 無作為化対照試験 (RCT) に含まれるすべての赤ちゃんの二次コホート分析を設計します。[INIS 2008年度研究協力会]

研究対象集団 研究対象集団は、INIS 試験に含まれるすべての赤ちゃんで構成されます。 INIS 試験は、免疫グロブリンの静脈内投与（500 mg/kg 体重の多価 IgG の 2 回注入）とプラセボの比較の RCT であり、疑いのある、または証明された新生児敗血症の治療である.[INIS 研究協力グループ 2008] 9 カ国の 113 の病院から 3493 人の乳児が含まれた.[INIS [Collaborative Group 2011] 2 歳時の死亡または重大な障害という主要アウトカムについて、治療群間に差はありませんでした (RR 1.00 [95%CI 0.92-1.08])。 または二次的な結果のいずれかで。 事前に指定されたサブグループ分析のいずれにおいても、免疫グロブリンの効果は示されませんでした。 研究中の介入はどの結果にも影響を与えなかったため、データセット内の二次観察分析は実行可能です。

曝露 一次分析では、新生児敗血症の 2 つのグループの乳児が考慮されます。敗血症が証明されている乳児と、敗血症が疑われる乳児です。 敗血症は、病原性生物 (すなわち、 細菌または真菌) は、血液および/または脳脊髄液から培養されました。 培養が陰性のままである臨床的新生児敗血症のすべての乳児は、敗血症が疑われると見なされます。 二次分析では、敗血症が証明された乳児の神経発達転帰が、次のようにグループ化された原因微生物に従って、敗血症が疑われる乳児と比較されます。他のグラム陽性菌;グラム陰性菌;菌類。 乳児は、INIS トレイルに含まれる時点での敗血症エピソードに従って分類されます。 敗血症の追加のエピソードの影響は、感度分析で調査されます（以下を参照）。

結果 関心のある主要な結果は、2 歳での死亡または重大な障害です。 副次的転帰 (すべて 2 歳時) には以下が含まれます。障害;および障害の構成要素：神経運動障害。発作による障害;聴覚障害;視覚障害;コミュニケーション障害;認知障害。 すべての種類の障害は、重度/軽度/障害なしに分類されます。 調査員は 2 つのアンケートを使用しました。健康状態アンケート (HSQ) は小児科医が記入し、親アンケート (PQ) は親または介護者が記入しました。 3 番目のアンケート、Short Health Status Questionnaire (SHSQ) は、見つけにくい子供の主要な結果を把握するために、プロジェクト管理グループによって開発されました。 これらのアンケートは、一般開業医または健康訪問者に送信されました。

各ドメイン (認知ドメインを除く) の障害分類は、HSQ または PQ に関する質問への回答から計算されました [詳細については、INIS Collaborative Group 2011 (オンライン補足) を参照してください]。 1 つのアンケートが欠落している場合、計算には他のアンケートの回答のみが使用されました。 ドメイン分類が不明で、SHSQ が受信された場合、そのアンケートからの分類はそのドメインのみに使用されました。 認知機能は、以前 [INIS Collaborative Group 2011 (オンライン補足)] で説明されているように、修正された子供の能力の親レポート質問票 (PARCA-R1 [Saudino 1998]) を使用して、親によって INIS で評価されました。

分析 以下の特徴は、敗血症が証明された乳児と疑われる乳児との間で表形式で比較されます。 2年で結果。 2年後の一次および二次転帰は、カイ二乗検定を使用した単変量解析で2つのグループ間で比較されます。 出生前後の潜在的な交絡因子の多変量調整および敗血症の症状 (国およびINIS治験薬を含む) は、結果ごとに個別のロジスティック回帰モデルを使用して実行されます。 ロジスティック回帰モデルは、主要な分析と見なされます。 重度の障害とすべての障害 (重度 + 非重度) については、別々のモデルが構築されます。

サブグループ分析 2 セットのサブグループ分析が実施されます。 まず、早発性 (生後 72 時間未満) 敗血症と遅発性 (生後 72 時間以上) 敗血症の病因の違いを考えると、敗血症エピソードが早発性か遅発性かによってデータが再分析されます。

第二に、妊娠期間は有害な神経発達転帰の重要な決定要因であるため、研究者はサブグループ分析を実施して、出生時の妊娠期間が 30 週未満または 30 週以上であったかどうかに応じて、神経発達転帰に対する証明された敗血症と疑いのある敗血症の影響を調査します。

感度分析 多変数調整に含まれる共変量の数に欠損値が存在します。 デフォルトでは、ロジスティック回帰分析は、モデル内のすべての変数についてのみ完全なデータを持つ赤ちゃんに基づいています。 したがって、研究者は、一次モデルに含まれるすべての共変量について欠損データを複数回補完した後、感度分析を行い、5 つの固有のデータセットを作成して分析します。

この研究の一次分析では、新生児の敗血症エピソードのみが、新生児敗血症の疑いまたは証明済みとして分類されると見なされます。 しかし、赤ちゃんの重要なサブグループは、研究に含めた後に1つ以上の追加の敗血症のエピソードを経験しました. したがって、研究者は、敗血症が証明されているかどうかに応じて、その後の敗血症のエピソードが神経発達転帰の違いに与える影響を評価するために、2 つの追加の感度分析を行います。 最初の感度分析では、研究者は、敗血症の最初の提示後に新生児敗血症の追加のエピソードが存在したすべての赤ちゃんをコホートから除外します。 これは、証明された敗血症と疑われる敗血症の単一のエピソードを持つ赤ちゃんの公正な比較を容易にします. 完全なコホートの 2 番目の感度分析では、研究者は、最初のプレゼンテーションに基づいて敗血症の疑いがあるとラベル付けされたすべての乳児を、証明された敗血症として再分類します。 その後、調査員は、最初の入院中の任意の時点で敗血症が存在したことが証明されているかどうかに応じて、神経発達の結果を比較します。

サンプルサイズ コホートのサンプルサイズは、元の RCT デザインに基づいています。[INIS 研究共同グループ 2008、INIS 共同グループ 2011] したがって、この二次分析の目的のために、コホートは便利なサンプルと見なすことができる。 研究者の知る限り、このコホートは、新生児敗血症後の神経発達転帰を評価するために 2 番目に大きなものです。[Alshaikh 2013] 2 歳でフォローアップされた米国国立小児保健人間発達研究所 (NICHD) コホートからの 6093 人の超低出生体重児 (ELBW) の多変量解析で、Stoll と同僚は臨床的に関連する違いを実証することができました。 (OR ≥1.3) は、感染していない赤ちゃんとさまざまなカテゴリーの新生児敗血症の赤ちゃんとの間の主要な神経発達転帰において、統計的有意性があります。[Stoll 2004] 原因菌によるサブグループ分析も同様である [Stoll 2004] はるかに小規模な研究では、他の研究でも、他の研究でレビューされているように、神経発達転帰に対する新生児敗血症の統計的に有意な影響が示されています.[Alshaikh [2013] したがって、研究者は、INIS コホートが、新生児敗血症が疑われる VLBW 乳児と証明された新生児敗血症の VLBW 乳児の間の神経発達転帰における臨床的に関連する差異 (OR ≥1.3) を検出するのに十分な力を持っていると期待しています。

倫理的考慮事項 オリジナルの RCT は、参加している各病院の国および地域の倫理委員会によって承認されました。 この二次分析の目的で、匿名化されたデータが使用されました。 英国とオランダの規制によると、匿名化されたデータの二次分析には正式な倫理的評価は必要ありません。

普及調査結果は、適切な分野の主要な医学雑誌に出版するために提出される原稿で報告されます（つまり、 小児科、感染症/免疫学、神経学)、および国際的な臨床および研究会議で発表される可能性があります。