Resultados del desarrollo neurológico después de sepsis presunta o comprobada: análisis secundario de la base de datos de ensayos INIS

Justificación La sepsis neonatal es un determinante importante del resultado adverso del desarrollo neurológico [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Un metanálisis reciente estimó que la sepsis neonatal duplicaba con creces el riesgo de un resultado adverso del desarrollo neurológico en lactantes de muy bajo peso al nacer (MBPN) (OR 2,09 [IC del 95 %: 1,65-2,65]), incluyendo parálisis cerebral (OR 2,09 [IC 95% 1,78-2,45]). [Alshaikh 2013] Cuando un bebé presenta signos que sugieren sepsis, es una práctica común comenzar el tratamiento con antibióticos por vía intravenosa tan pronto como sea posible después de que se hayan obtenido cultivos de sangre y sitios adicionales relevantes. Sin embargo, los cultivos siguen siendo negativos en un subgrupo importante de bebés tratados por sepsis, a pesar de la presencia de signos clínicos y/o de laboratorio convincentes de sepsis. Aunque hay alguna evidencia que sugiere que los resultados a largo plazo después de la sepsis neonatal pueden diferir según si el diagnóstico se confirmó o no mediante cultivo, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] según el leal saber y entender de los investigadores, una comparación directa entre estos grupos nunca se ha hecho. Una mayor comprensión del impacto de la positividad cultural en los resultados a largo plazo en el contexto de la sepsis neonatal clínica es esencial para informar mejor a los padres sobre las perspectivas futuras de su hijo y para guiar el seguimiento del paciente.

Objetivo Investigar las diferencias en el resultado del desarrollo neurológico a los dos años después de la sepsis neonatal según si el diagnóstico fue confirmado por cultivo o no.

Preguntas de investigación Primario ¿Son diferentes los resultados del desarrollo neurológico a los dos años entre los bebés con sospecha de sepsis y los que tienen sepsis comprobada por cultivo? Secundario ¿Son diferentes los resultados del desarrollo neurológico a los dos años entre los bebés con sospecha de sepsis versus sepsis comprobada por cultivo cuando se consideran de acuerdo con el patógeno subyacente?

Diseño Análisis de cohorte secundario de todos los bebés incluidos en el ensayo controlado aleatorizado (RCT) del Estudio Internacional de Inmunoterapia Neonatal (INIS).[INIS Grupo Colaborativo de Estudio 2008]

Población de estudio La población de estudio consta de todos los bebés incluidos en el ensayo INIS. El ensayo INIS fue un ECA de inmunoglobulina intravenosa (dos infusiones de 500 mg/kg de peso corporal de IgG polivalente) versus placebo en el tratamiento de la sepsis neonatal sospechada o comprobada.[INIS Study Collaborative Group 2008] Se incluyeron 3493 bebés de 113 hospitales en nueve países. [INIS Collaborative Group 2011] No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en el resultado primario de muerte o discapacidad mayor a la edad de dos años (RR 1,00 [IC del 95%: 0,92 a 1,08]), o en cualquiera de los resultados secundarios. Tampoco se demostró un efecto de la inmunoglobulina en ninguno de los análisis de subgrupos preespecificados. Dado que la intervención en estudio no tuvo un impacto en ninguno de los resultados, los análisis observacionales secundarios dentro del conjunto de datos son factibles.

Exposición Para los análisis primarios se considerarán dos grupos de bebés con sepsis neonatal: aquellos con sepsis comprobada y aquellos con sospecha de sepsis. La sepsis se considerará probada cuando los organismos patógenos (es decir, bacterias u hongos) se cultivaron a partir de sangre y/o líquido cefalorraquídeo. Todos los bebés con sepsis neonatal clínica en los que los cultivos resultaron negativos se consideran con sospecha de sepsis. En un análisis secundario, los resultados del desarrollo neurológico de los bebés con sepsis comprobada se compararán con aquellos con sospecha de sepsis según el organismo causal agrupado de la siguiente manera: estafilococos coagulasa negativos (CONS); otras bacterias Gram-positivas; Bacterias Gram-negativo; hongos Los bebés serán clasificados según el episodio de sepsis en el momento de su inclusión en el ensayo INIS. El impacto de cualquier episodio adicional de sepsis se investigará en los análisis de sensibilidad (ver más abajo).

Resultados El resultado primario de interés es la muerte o una discapacidad importante a los dos años de edad. Los resultados secundarios (todos a los dos años de edad) incluyen: muerte; discapacidad; y componentes de la discapacidad: discapacidad neuromotora; incapacidad por convulsiones; discapacidad auditiva; discapacidad visual; discapacidad comunicativa; discapacidad cognitiva. Todos los tipos de discapacidad se clasifican en discapacidad mayor/no mayor/sin discapacidad. Los investigadores utilizaron dos cuestionarios; el Cuestionario de Estado de Salud (HSQ) fue completado por un pediatra y el Cuestionario de Padres (PQ) fue completado por un padre o cuidador. Un tercer cuestionario, el Cuestionario breve sobre el estado de salud (SHSQ, por sus siglas en inglés), fue desarrollado por el Grupo de gestión del proyecto para capturar el resultado principal para los niños difíciles de encontrar. Estos cuestionarios fueron enviados a médicos generales o visitadores sanitarios.

La clasificación de discapacidad para cada dominio (con la excepción del dominio cognitivo) se calculó a partir de las respuestas a las preguntas en el HSQ o el PQ [consulte INIS Collaborative Group 2011 (suplemento en línea) para obtener más detalles]. Si faltaba un cuestionario, el cálculo usaba solo la respuesta del otro cuestionario. Si se desconocía la clasificación del dominio y se había recibido un SHSQ, la clasificación de ese cuestionario se usaba solo para ese dominio. La función cognitiva fue evaluada en INIS por los padres mediante el cuestionario Parent Report of Children's Ability revisado (PARCA-R1 [Saudino 1998]), como se describió anteriormente [INIS Collaborative Group 2011 (suplemento en línea)].

Análisis Las siguientes características se compararán entre los bebés con sepsis comprobada y sospechada en forma tabular: características iniciales, características clínicas al momento de la presentación con sepsis, resultado neonatal al alta; resultado a los dos años. Los resultados primarios y secundarios a los dos años se compararán entre los dos grupos en análisis univariables utilizando la prueba de Chi cuadrado. El ajuste multivariable para posibles factores de confusión alrededor del nacimiento y en la presentación con sepsis (incluido el país y el fármaco del estudio INIS) se realizará utilizando modelos de regresión logística separados para cada resultado. Los modelos de regresión logística se considerarán los análisis primarios. Se construirán modelos separados para discapacidad mayor y para cualquier discapacidad (mayor+no mayor).

Análisis de subgrupos Se realizarán dos conjuntos de análisis de subgrupos. Primero, dada la diferencia en la etiología entre la sepsis de inicio temprano (<72 horas después del nacimiento) y la sepsis de inicio tardío (>= 72 horas después del nacimiento), los datos se volverán a analizar según si el episodio de sepsis fue de inicio temprano o tardío.

En segundo lugar, dado que la edad gestacional es un factor determinante clave del resultado adverso del desarrollo neurológico, los investigadores realizarán un análisis de subgrupos para investigar el impacto de la sepsis comprobada frente a la sospecha en los resultados del desarrollo neurológico según si la edad gestacional al nacer fue < o ≥ 30 semanas.

Análisis de sensibilidad Los valores faltantes están presentes para un número de covariables que se incluirán en el ajuste multivariable. De forma predeterminada, el análisis de regresión logística se basará en bebés con datos completos solo en todas las variables del modelo. Por lo tanto, los investigadores realizarán un análisis de sensibilidad después de la imputación múltiple de los datos faltantes en todas las covariables incluidas en el modelo primario, creando y analizando cinco conjuntos de datos únicos.

Para el análisis principal de este estudio, solo se considerará el episodio de sepsis neonatal en la presentación (es decir, en el momento de la inclusión en el ensayo INIS) para clasificar a los bebés con sepsis presunta o comprobada. Sin embargo, un subgrupo importante de bebés experimentó uno o más episodios adicionales de sepsis después de la inclusión en el estudio, lo que puede afectar los hallazgos dependiendo de si estos fueron o no comprobados por cultivo. Por lo tanto, los investigadores realizarán dos análisis de sensibilidad adicionales para evaluar el impacto de los episodios posteriores de sepsis en la diferencia en el resultado del desarrollo neurológico según haya o no sepsis comprobada. En un primer análisis de sensibilidad, los investigadores excluirán de la cohorte a todos los bebés en los que se presentaron episodios adicionales de sepsis neonatal después de la presentación inicial con sepsis. Esto facilitará una comparación justa de bebés con episodios únicos de sepsis comprobada versus sospechada. En un segundo análisis de sensibilidad de la cohorte completa, los investigadores reclasificarán como sepsis comprobada a todos los bebés etiquetados como sepsis sospechosa en función de la presentación inicial, en los que hubo episodios posteriores de sepsis comprobada. Luego, los investigadores compararán los resultados del desarrollo neurológico de acuerdo con la presencia o no de sepsis comprobada en algún momento durante el ingreso hospitalario inicial.

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra de la cohorte se basa en el diseño RCT original. [INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] A los efectos de este análisis secundario, la cohorte puede considerarse una muestra de conveniencia. Según el conocimiento de los investigadores, esta cohorte es la segunda más grande en evaluar los resultados del desarrollo neurológico después de la sepsis neonatal. [Alshaikh 2013] En análisis multivariados de 6093 bebés con peso extremadamente bajo al nacer (ELBW) de la cohorte del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) seguidos a los dos años de edad, Stoll y sus colegas pudieron demostrar diferencias clínicamente relevantes (OR ≥1,3) en resultados clave del desarrollo neurológico entre bebés no infectados y diferentes categorías de bebés con sepsis neonatal con significación estadística.[Stoll 2004] Los mismos dieron cuenta de sus análisis de subgrupos según el organismo causal. [Stoll 2004] En estudios mucho más pequeños, otros también demostraron un impacto estadísticamente significativo de la sepsis neonatal en el resultado del desarrollo neurológico, como se revisó en otra parte. [Alshaikh 2013] Por lo tanto, los investigadores esperan que la cohorte INIS tenga el poder estadístico suficiente para detectar diferencias clínicamente relevantes (OR ≥1,3) en los resultados del desarrollo neurológico entre los lactantes con MBPN con sepsis neonatal presunta y comprobada.

Consideraciones éticas El ECA original fue aprobado por los comités éticos nacionales y locales de cada hospital participante. Los datos anonimizados se utilizaron para este análisis secundario. De acuerdo con las regulaciones del Reino Unido y los Países Bajos, no se requiere una evaluación ética formal para los análisis secundarios de datos anonimizados.

Difusión Los hallazgos se informarán en un manuscrito que se enviará para su publicación en una revista médica líder en un campo apropiado (es decir, pediatría, infección/inmunología, neurología), y puede presentarse en reuniones clínicas y de investigación internacionales.