Ergebnisse der neurologischen Entwicklung nach vermuteter oder nachgewiesener Sepsis: Sekundäre Analyse der INIS-Studiendatenbank

Begründung Neonatale Sepsis ist eine wichtige Determinante für negative neurologische Entwicklungsergebnisse [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse schätzte, dass Neugeborenensepsis das Risiko für negative neurologische Entwicklungsergebnisse bei Säuglingen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBW) mehr als verdoppelt (OR 2,09 [95 % CI 1,65-2,65]), einschließlich Zerebralparese (OR 2,09 [95 % CI 1,78–2,45]).[Alshaikh 2013] Wenn ein Baby Symptome aufweist, die auf eine Sepsis hindeuten, ist es üblich, so bald wie möglich mit einer intravenösen Antibiotikabehandlung zu beginnen, nachdem Kulturen aus Blut und relevanten zusätzlichen Stellen entnommen wurden. Die Kulturen bleiben jedoch bei einer wichtigen Untergruppe von Babys, die wegen Sepsis behandelt wurden, negativ, obwohl überzeugende klinische und/oder Laborzeichen einer Sepsis vorhanden sind. Obwohl einige Hinweise darauf hindeuten, dass sich die Langzeitergebnisse nach neonataler Sepsis unterscheiden können, je nachdem, ob die Diagnose durch Kultur bestätigt wurde oder nicht, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] sollte nach bestem Wissen der Untersucher ein direkter Vergleich zwischen diesen Gruppen durchgeführt werden ist noch nie gemacht worden. Ein besseres Verständnis der Auswirkungen der kulturellen Positivität auf die langfristigen Ergebnisse im Rahmen der klinischen neonatalen Sepsis ist unerlässlich, um Eltern besser über die Zukunftsaussichten ihres Kindes zu informieren und die Nachsorge der Patienten zu steuern.

Ziel Untersuchen Sie Unterschiede im neurologischen Entwicklungsergebnis zwei Jahre nach neonataler Sepsis, je nachdem, ob die Diagnose durch Kultur bestätigt wurde oder nicht.

Forschungsfragen Primär Unterscheiden sich die neurologischen Entwicklungsergebnisse nach zwei Jahren zwischen Babys mit vermuteter und kulturell nachgewiesener Sepsis? Sekundär Unterscheiden sich die neurologischen Entwicklungsergebnisse nach zwei Jahren zwischen Babys mit vermuteter und kulturell nachgewiesener Sepsis, wenn man sie nach dem zugrunde liegenden Erreger betrachtet?

Design Sekundäre Kohortenanalyse aller Babys, die in die randomisierte kontrollierte Studie (RCT) der International Neonatal Immunotherapy Study (INIS) eingeschlossen wurden [INIS Studienverbund 2008]

Studienpopulation Die Studienpopulation besteht aus allen Babys, die in die INIS-Studie eingeschlossen wurden. Die INIS-Studie war eine RCT mit intravenösem Immunglobulin (zwei Infusionen von 500 mg/kg Körpergewicht polyvalentem IgG) im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung von vermuteter oder nachgewiesener neonataler Sepsis. [INIS Study Collaborative Group 2008] 3493 Säuglinge aus 113 Krankenhäusern in neun Ländern wurden eingeschlossen [INIS Collaborative Group 2011] Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen im primären Endpunkt Tod oder schwere Behinderung im Alter von zwei Jahren (RR 1,00 [95 % KI 0,92–1,08]), oder in einem der sekundären Ergebnisse. Auch in keiner der vorgegebenen Subgruppenanalysen wurde eine Wirkung von Immunglobulin nachgewiesen. Da die untersuchte Intervention keinen Einfluss auf einen der Endpunkte hatte, sind sekundäre Beobachtungsanalysen innerhalb des Datensatzes möglich.

Exposition Für die primären Analysen werden zwei Gruppen von Babys mit neonataler Sepsis betrachtet: solche mit nachgewiesener Sepsis und solche mit vermuteter Sepsis. Eine Sepsis gilt als nachgewiesen, wenn pathogene Organismen (z. Bakterien oder Pilze) wurden aus Blut und/oder Cerebrospinalflüssigkeit kultiviert. Alle Babys mit klinischer neonataler Sepsis, bei denen die Kulturen negativ blieben, gelten als Sepsis-verdächtig. In einer sekundären Analyse werden die neurologischen Entwicklungsergebnisse von Babys mit nachgewiesener Sepsis mit denen mit Verdacht auf Sepsis verglichen, je nach verursachendem Organismus, gruppiert wie folgt: Koagulase-negative Staphylokokken (CONS); andere grampositive Bakterien; Gramnegative Bakterien; Pilze. Babys werden nach der Sepsis-Episode zum Zeitpunkt der Aufnahme in den INIS-Trail klassifiziert. Der Einfluss etwaiger zusätzlicher Sepsisschübe wird in Sensitivitätsanalysen untersucht (su).

Ergebnisse Das primäre Ergebnis von Interesse ist der Tod oder eine schwere Behinderung im Alter von zwei Jahren. Zu den sekundären Folgen (alle im Alter von zwei Jahren) gehören: Tod; Behinderung; und Komponenten der Behinderung: neuromotorische Behinderung; Behinderung aufgrund von Anfällen; Hörbehinderung; Sehbehinderung; kommunikative Behinderung; kognitive Behinderung. Alle Arten von Behinderungen werden in schwere/nicht schwere/keine Behinderung kategorisiert. Die Ermittler verwendeten zwei Fragebögen; der Fragebogen zum Gesundheitszustand (HSQ) wurde von einem Kinderarzt ausgefüllt und der Elternfragebogen (PQ) wurde von einem Elternteil oder Betreuer ausgefüllt. Ein dritter Fragebogen, der Short Health Status Questionnaire (SHSQ), wurde von der Projektmanagementgruppe entwickelt, um das primäre Ergebnis für schwer zu findende Kinder zu erfassen. Diese Fragebögen wurden an Hausärzte oder Gesundheitsbesucher verschickt.

Die Behinderungseinstufung für jeden Bereich (mit Ausnahme des kognitiven Bereichs) wurde aus den Antworten auf Fragen zum HSQ oder zum PQ berechnet [siehe INIS Collaborative Group 2011 (Online-Ergänzung) für weitere Einzelheiten]. Wenn ein Fragebogen fehlte, wurde für die Berechnung nur die Antwort auf dem anderen Fragebogen verwendet. Wenn die Domänenklassifizierung unbekannt war und ein SHSQ erhalten wurde, wurde die Klassifizierung aus diesem Fragebogen nur für diese Domäne verwendet. Die kognitive Funktion wurde in INIS von Eltern unter Verwendung des überarbeiteten Parent Report of Children's Abilities-Fragebogens (PARCA-R1 [Saudino 1998]) bewertet, wie zuvor beschrieben [INIS Collaborative Group 2011 (Online-Ergänzung)].

Analysen Die folgenden Merkmale werden zwischen Babys mit nachgewiesener und vermuteter Sepsis in tabellarischer Form verglichen: Baseline-Merkmale, klinische Merkmale bei Vorstellung mit Sepsis, neonatales Outcome bei Entlassung; Ergebnis nach zwei Jahren. Primäre und sekundäre Ergebnisse nach zwei Jahren werden zwischen den beiden Gruppen in univariablen Analysen unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Eine multivariable Anpassung für potenzielle Confounder bei der Geburt und bei Vorstellung mit Sepsis (einschließlich Länder- und INIS-Studienmedikament) wird unter Verwendung separater logistischer Regressionsmodelle für jedes Ergebnis durchgeführt. Die logistischen Regressionsmodelle werden als primäre Analysen betrachtet. Es werden getrennte Modelle für schwere Behinderungen und für jede Behinderung (schwere + nicht schwere) erstellt.

Untergruppenanalysen Es werden zwei Gruppen von Untergruppenanalysen durchgeführt. Erstens werden angesichts des Unterschieds in der Ätiologie zwischen Sepsis mit frühem Beginn (<72 Stunden nach der Geburt) und Sepsis mit spätem Beginn (>=72 Stunden nach der Geburt) die Daten neu analysiert, je nachdem, ob die Sepsis-Episode früh oder spät ausbrach.

Zweitens, da das Gestationsalter eine Schlüsseldeterminante für negative neurologische Entwicklungsergebnisse ist, werden die Prüfärzte eine Untergruppenanalyse durchführen, um die Auswirkungen einer nachgewiesenen gegenüber einer vermuteten Sepsis auf neurologische Entwicklungsergebnisse zu untersuchen, je nachdem, ob das Gestationsalter bei der Geburt < oder ≥ 30 Wochen betrug.

Sensitivitätsanalysen Für eine Reihe von Kovariaten, die in die multivariable Anpassung einbezogen werden sollen, sind fehlende Werte vorhanden. Standardmäßig basiert die logistische Regressionsanalyse auf Babys mit vollständigen Daten nur für alle Variablen im Modell. Die Ermittler werden daher eine Sensitivitätsanalyse nach mehrfacher Imputation fehlender Daten für alle im Primärmodell enthaltenen Kovariaten durchführen und dabei fünf eindeutige Datensätze erstellen und analysieren.

Für die primäre Analyse dieser Studie wird nur die Neugeborenen-Sepsis-Episode bei Vorstellung (d. h. bei Aufnahme in die INIS-Studie) berücksichtigt, um Babys als mit Verdacht auf oder nachgewiesener Sepsis zu klassifizieren. Eine wichtige Untergruppe von Babys erlebte jedoch nach Aufnahme in die Studie eine oder mehrere zusätzliche Sepsis-Episoden, die die Ergebnisse beeinflussen können, je nachdem, ob diese kulturell nachgewiesen wurden oder nicht. Die Prüfärzte werden daher zwei zusätzliche Sensitivitätsanalysen durchführen, um den Einfluss nachfolgender Sepsis-Episoden auf den Unterschied im neurologischen Entwicklungsergebnis zu beurteilen, je nachdem, ob eine nachgewiesene Sepsis vorlag oder nicht. In einer ersten Sensitivitätsanalyse werden die Prüfärzte alle Babys aus der Kohorte ausschließen, bei denen nach der Erstvorstellung mit Sepsis zusätzliche Episoden einer neonatalen Sepsis auftraten. Dies erleichtert einen fairen Vergleich von Babys mit einzelnen Episoden nachgewiesener und vermuteter Sepsis. In einer zweiten Sensitivitätsanalyse der gesamten Kohorte werden die Prüfärzte alle Babys, die auf der Grundlage der Erstvorstellung als Sepsis-verdächtige Babys gekennzeichnet sind, bei denen nachfolgende Episoden einer nachgewiesenen Sepsis vorhanden waren, neu als nachgewiesene Sepsis klassifizieren. Die Ermittler werden dann die neurologischen Entwicklungsergebnisse danach vergleichen, ob zu irgendeinem Zeitpunkt während der ersten Krankenhauseinweisung eine nachgewiesene Sepsis vorlag oder nicht.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße der Kohorte basiert auf dem ursprünglichen RCT-Design.[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Für die Zwecke dieser Sekundäranalyse kann die Kohorte daher als Zweckstichprobe betrachtet werden. Nach bestem Wissen der Forscher ist diese Kohorte die zweitgrößte, die neurologische Entwicklungsergebnisse nach neonataler Sepsis bewertet [Alshaikh 2013] In multivariaten Analysen von 6093 Säuglingen mit extrem niedrigem Geburtsgewicht (ELBW) aus der Kohorte des National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), die im Alter von zwei Jahren nachuntersucht wurden, konnten Stoll und Kollegen klinisch relevante Unterschiede nachweisen (OR ≥ 1,3) in wichtigen neurologischen Entwicklungsergebnissen zwischen nicht infizierten Babys und verschiedenen Kategorien von Babys mit neonataler Sepsis mit statistischer Signifikanz [Stoll 2004] Gleiches gilt für deren Untergruppenanalysen nach Erregern [Stoll 2004] In viel kleineren Studien haben auch andere einen statistisch signifikanten Einfluss der neonatalen Sepsis auf das Ergebnis der neurologischen Entwicklung gezeigt, wie an anderer Stelle besprochen. [Alshaikh 2013] Die Forscher erwarten daher, dass die INIS-Kohorte über ausreichende Aussagekraft verfügt, um klinisch relevante Unterschiede (OR ≥ 1,3) in den neurologischen Entwicklungsergebnissen zwischen VLBW-Säuglingen mit vermuteter versus nachgewiesener neonataler Sepsis zu erkennen.

Ethische Erwägungen Die ursprüngliche RCT wurde von den nationalen und lokalen Ethikkommissionen jedes teilnehmenden Krankenhauses genehmigt. Für diese Sekundäranalyse wurden anonymisierte Daten verwendet. Nach britischen und niederländischen Vorschriften ist für Sekundäranalysen anonymisierter Daten keine formale ethische Bewertung erforderlich.

Verbreitung Die Ergebnisse werden in einem Manuskript berichtet, das zur Veröffentlichung bei einer führenden medizinischen Fachzeitschrift in einem geeigneten Bereich (d. h. Pädiatrie, Infektion/Immunologie, Neurologie) und können auf internationalen klinischen und Forschungskongressen präsentiert werden.