Neurologische uitkomsten na vermoedelijke of bewezen sepsis: secundaire analyse van INIS-onderzoeksdatabase

Achtergrond Neonatale sepsis is een belangrijke determinant van ongunstige neurologische ontwikkelingsuitkomsten [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Een recente meta-analyse schatte dat neonatale sepsis het risico op ongunstige neurologische ontwikkelingsresultaten meer dan verdubbelde bij zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht (VLBW) (OR 2,09 [95%CI 1,65-2,65]), inclusief cerebrale parese (OR 2,09 [95%CI 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] Bij een baby met tekenen die wijzen op sepsis, is het gebruikelijk om zo snel mogelijk met intraveneuze antibioticabehandeling te beginnen nadat bloedkweken en relevante aanvullende sites zijn verkregen. Kweken blijven echter negatief in een belangrijke subgroep van baby's die voor sepsis worden behandeld, ondanks de aanwezigheid van overtuigende klinische en/of laboratoriumsymptomen van sepsis. Hoewel er enig bewijs is dat suggereert dat langetermijnresultaten na neonatale sepsis kunnen verschillen naargelang de diagnose al dan niet door kweek werd bevestigd, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] is voor zover de onderzoekers weten een directe vergelijking tussen deze groepen is nooit gemaakt. Een beter begrip van de impact van cultuurpositiviteit op langetermijnresultaten in de setting van klinische neonatale sepsis is essentieel om ouders beter te informeren over de toekomstperspectieven van hun kind en om de follow-up van de patiënt te begeleiden.

Doel Onderzoek naar verschillen in neurologische ontwikkelingsuitkomst twee jaar na neonatale sepsis, afhankelijk van het feit of de diagnose al dan niet door kweek werd bevestigd.

Onderzoeksvragen Primair Zijn neurologische ontwikkelingsuitkomsten na twee jaar verschillend tussen baby's met vermoedelijke versus kweek-bewezen sepsis? Secundair Zijn de neurologische ontwikkelingsuitkomsten na twee jaar verschillend tussen baby's met vermoedelijke versus kweek-bewezen sepsis wanneer beschouwd volgens de onderliggende ziekteverwekker?

Opzet Secundaire cohortanalyse van alle baby's die zijn opgenomen in de International Neonatal Immunotherapy Study (INIS) gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT).[INIS Studiewerkgroep 2008]

Studiepopulatie De studiepopulatie bestaat uit alle baby's die in de INIS-studie zijn opgenomen. De INIS-studie was een RCT van intraveneus immunoglobuline (twee infusies van 500 mg/kg lichaamsgewicht polyvalent IgG) versus placebo bij de behandeling van vermoedelijke of bewezen neonatale sepsis. [INIS Study Collaborative Group 2008] 3493 baby's werden geïncludeerd uit 113 ziekenhuizen in negen landen. [INIS Collaborative Group 2011] Er was geen verschil tussen de behandelingsgroepen in de primaire uitkomst van overlijden of ernstige handicap op de leeftijd van twee jaar (RR 1,00 [95%CI 0,92-1,08]), of in een van de secundaire uitkomsten. Evenmin werd een effect van immunoglobuline aangetoond in een van de vooraf gespecificeerde subgroepanalyses. Aangezien de bestudeerde interventie geen invloed had op een van de uitkomsten, zijn secundaire observatieanalyses binnen de dataset mogelijk.

Blootstelling Voor de primaire analyses worden twee groepen baby's met neonatale sepsis beschouwd: baby's met bewezen sepsis en baby's met verdenking op sepsis. Sepsis wordt als bewezen beschouwd wanneer pathogene organismen (d.w.z. bacteriën of schimmels) werden gekweekt uit bloed en/of hersenvocht. Alle baby's met klinische neonatale sepsis bij wie de kweken negatief bleven, worden geacht sepsis te hebben vermoed. In een secundaire analyse zullen de neurologische ontwikkelingsuitkomsten van baby's met bewezen sepsis worden vergeleken met baby's met verdenking op sepsis volgens het veroorzakende organisme, als volgt gegroepeerd: coagulase-negatieve stafylokokken (CONS); andere Gram-positieve bacteriën; Gram-negatieve bacteriën; schimmels. Baby's worden geclassificeerd volgens de sepsis-episode op het moment van opname in het INIS-parcours. De impact van eventuele bijkomende sepsisepisoden zal worden onderzocht in gevoeligheidsanalyses (zie hieronder).

Uitkomsten De primaire uitkomst van belang is overlijden of ernstige handicap op de leeftijd van twee jaar. Secundaire uitkomstmaten (allemaal op de leeftijd van twee jaar) zijn: overlijden; onbekwaamheid; en componenten van handicap: neuromotorische handicap; invaliditeit als gevolg van epileptische aanvallen; slechthorendheid; visuele handicap; communicatieve handicap; cognitieve handicap. Alle soorten handicaps zijn onderverdeeld in grote/niet-ernstige/geen handicap. De onderzoekers gebruikten twee vragenlijsten; de Health Status Questionnaire (HSQ) werd ingevuld door een kinderarts en de Parent Questionnaire (PQ) werd ingevuld door een ouder of verzorger. Een derde vragenlijst, de Short Health Status Questionnaire (SHSQ), werd ontwikkeld door de Project Management Group om de primaire uitkomst voor moeilijk te vinden kinderen vast te leggen. Deze vragenlijsten zijn verstuurd naar huisartsen of gezondheidsbezoekers.

De handicapclassificatie voor elk domein (met uitzondering van het cognitieve domein) werd berekend op basis van de antwoorden op vragen over de HSQ of de PQ [zie INIS Collaborative Group 2011 (online supplement) voor meer details]. Als één vragenlijst ontbrak, werd bij de berekening alleen gebruik gemaakt van het antwoord op de andere vragenlijst. Als de domeinclassificatie onbekend was en er een SHSQ was ontvangen, werd de classificatie uit die vragenlijst alleen voor dat domein gebruikt. De cognitieve functie werd in INIS beoordeeld door ouders met behulp van de herziene Parent Report of Children's Abilities-vragenlijst (PARCA-R1 [Saudino 1998]), zoals eerder beschreven [INIS Collaborative Group 2011 (online supplement)].

Analyses De volgende kenmerken zullen worden vergeleken tussen baby's met bewezen en vermoede sepsis in tabelvorm: basiskenmerken, klinische kenmerken bij presentatie met sepsis, neonatale uitkomst bij ontslag; uitkomst na twee jaar. Primaire en secundaire resultaten na twee jaar zullen worden vergeleken tussen de twee groepen in univariabele analyses met behulp van de Chi-kwadraattest. Multivariabele correctie voor potentiële confounders rond de geboorte en bij presentatie met sepsis (inclusief land en INIS-studiegeneesmiddel) zal worden uitgevoerd met behulp van afzonderlijke logistische regressiemodellen voor elke uitkomst. De logistische regressiemodellen worden beschouwd als de primaire analyses. Er zullen aparte modellen worden geconstrueerd voor ernstige handicaps en voor elke handicap (grote+niet-ernstige).

Subgroepanalyses Er zullen twee reeksen subgroepanalyses worden uitgevoerd. Ten eerste, gezien het verschil in etiologie tussen sepsis met vroege aanvang (<72 uur na de geboorte) en sepsis met late aanvang (>=72 uur na de geboorte), zullen de gegevens opnieuw worden geanalyseerd naargelang de sepsisepisode vroeg of laat was.

Ten tweede, aangezien zwangerschapsduur een belangrijke bepalende factor is voor nadelige neurologische ontwikkelingsresultaten, zullen de onderzoekers een subgroepanalyse uitvoeren om de impact van bewezen versus vermoedelijke sepsis op neurologische ontwikkelingsresultaten te onderzoeken naargelang de zwangerschapsduur bij geboorte < of ≥ 30 weken was.

Gevoeligheidsanalyses Missende waarden zijn aanwezig voor een aantal covariaten die moeten worden meegenomen in de multivariabele aanpassing. Logistische regressieanalyse wordt standaard gebaseerd op baby's met alleen volledige gegevens over alle variabelen in het model. De onderzoekers zullen dus een gevoeligheidsanalyse uitvoeren na meervoudige imputatie van ontbrekende gegevens op alle covariaten die in het primaire model zijn opgenomen, waarbij vijf unieke datasets worden gecreëerd en geanalyseerd.

Voor de primaire analyse van dit onderzoek wordt alleen de neonatale sepsis-episode bij presentatie (d.w.z. bij opname in de INIS-studie) in aanmerking genomen om baby's te classificeren als vermoedelijke of bewezen sepsis. Een belangrijke subgroep van baby's ervoer echter een of meer extra episoden van sepsis na opname in het onderzoek, wat de bevindingen kan beïnvloeden, afhankelijk van het feit of deze al dan niet in de kweek bewezen waren. De onderzoekers zullen daarom twee aanvullende gevoeligheidsanalyses uitvoeren om de impact van opeenvolgende episoden van sepsis op het verschil in neurologische ontwikkelingsuitkomst te beoordelen naargelang er al dan niet bewezen sepsis aanwezig was. In een eerste gevoeligheidsanalyse zullen de onderzoekers alle baby's van het cohort uitsluiten bij wie bijkomende episodes van neonatale sepsis aanwezig waren na de initiële presentatie met sepsis. Dit zal een eerlijke vergelijking vergemakkelijken van baby's met enkele episoden van bewezen versus vermoede sepsis. In een tweede sensitiviteitsanalyse van het volledige cohort, zullen de onderzoekers alle baby's die op basis van de initiële presentatie zijn gelabeld als vermoedelijke sepsis opnieuw classificeren als bewezen sepsis, bij wie latere episoden van bewezen sepsis aanwezig waren. De onderzoekers zullen vervolgens de neurologische ontwikkelingsresultaten vergelijken op basis van het al dan niet bewezen hebben van sepsis op enig moment tijdens de eerste ziekenhuisopname.

Steekproefomvang De steekproefomvang van het cohort is gebaseerd op het originele RCT-ontwerp.[INIS Studie Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Voor deze secundaire analyse kan het cohort dus worden beschouwd als een gemakssteekproef. Voor zover de onderzoekers weten, is dit cohort het op een na grootste cohort dat neurologische ontwikkelingsresultaten na neonatale sepsis evalueert. [Alshaikh 2013] In multivariate analyses van 6093 baby's met extreem laag geboortegewicht (ELBW) van het National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) cohort gevolgd op tweejarige leeftijd, konden Stoll en collega's klinisch relevante verschillen aantonen (OR ≥1,3) in belangrijke neurologische ontwikkelingsuitkomsten tussen niet-geïnfecteerde baby's en verschillende categorieën baby's met neonatale sepsis met statistische significantie. [Stoll 2004] Hetzelfde gold voor hun subgroepanalyses volgens veroorzakend organisme. [Stoll 2004] In veel kleinere onderzoeken hebben andere ook een statistisch significante impact aangetoond van neonatale sepsis op de uitkomst van de neurologische ontwikkeling, zoals elders besproken. [Alshaikh 2013] De onderzoekers verwachten daarom dat het INIS-cohort voldoende power heeft om klinisch relevante verschillen (OR ≥1,3) in neurologische ontwikkelingsuitkomsten tussen VLBW-zuigelingen met vermoedelijke versus bewezen neonatale sepsis te detecteren.

Ethische overwegingen De oorspronkelijke RCT werd goedgekeurd door de nationale en lokale ethische commissies van elk deelnemend ziekenhuis. Voor deze secundaire analyse zijn geanonimiseerde gegevens gebruikt. Volgens Britse en Nederlandse regelgeving is er geen formele ethische beoordeling vereist voor secundaire analyses van geanonimiseerde gegevens.

Verspreidingsbevindingen zullen worden gerapporteerd in een manuscript dat moet worden ingediend voor publicatie bij een toonaangevend medisch tijdschrift op een geschikt gebied (d.w.z. pediatrie, infectie/immunologie, neurologie), en kan worden gepresenteerd op internationale klinische en onderzoeksbijeenkomsten.