Nevroutviklingsutfall etter mistenkt eller påvist sepsis: Sekundær analyse av INIS-prøvedatabase

Begrunnelse Neonatal sepsis er en viktig determinant for uønsket nevroutviklingsresultat [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. En fersk metaanalyse estimerte at neonatal sepsis mer enn doblet risikoen for uønsket nevroutviklingsutfall hos spedbarn med svært lav fødselsvekt (OR 2,09 [95 %CI 1,65-2,65]), inkludert cerebral parese (OR 2,09 [95 %CI 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] Når en baby med tegn som tyder på sepsis, er det vanlig praksis å starte intravenøs antibiotikabehandling så snart som mulig etter at kulturer fra blod og relevante tilleggssteder er oppnådd. Kulturer forblir imidlertid negative i en viktig undergruppe av babyer behandlet for sepsis, til tross for overbevisende kliniske og/eller laboratorietegn på sepsis. Selv om det er noen bevis som tyder på at langsiktige utfall etter neonatal sepsis kan variere avhengig av om diagnosen ble bekreftet av kultur eller ikke, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] etter etterforskernes beste kunnskap en direkte sammenligning mellom disse gruppene har aldri blitt laget. Større forståelse av virkningen av kultur-positivitet på langsiktige utfall i innstillingen av klinisk neonatal sepsis er avgjørende for å bedre informere foreldre om fremtidsutsiktene til barnet deres og for å veilede pasientoppfølging.

Mål Undersøke forskjeller i nevroutviklingsutfall to år etter neonatal sepsis i henhold til om diagnosen ble bekreftet ved dyrking eller ikke.

Forskningsspørsmål Primær Er nevroutviklingsutfall etter to år forskjellig mellom babyer med mistenkt versus kulturpåvist sepsis? Sekundær Er nevroutviklingsutfall etter to år forskjellige mellom babyer med mistenkt versus kulturpåvist sepsis når de vurderes i henhold til det underliggende patogenet?

Design Sekundær kohortanalyse av alle babyer inkludert i International Neonatal Immunotherapy Study (INIS) randomisert kontrollert studie (RCT).[INIS Study Collaborative Group 2008]

Studiepopulasjon Studiepopulasjonen består av alle babyer inkludert i INIS-studien. INIS-studien var en RCT av intravenøst ​​immunglobulin (to infusjoner av 500 mg/kg kroppsvekt polyvalent IgG) versus placebo i behandling av mistenkt eller påvist neonatal sepsis.[INIS Study Collaborative Group 2008] 3493 spedbarn ble inkludert fra 113 sykehus i ni land.[INIS Samarbeidsgruppe 2011] Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene i det primære utfallet av død eller større funksjonshemming i en alder av to år (RR 1,00 [95 %CI 0,92-1,08]), eller i noen av de sekundære resultatene. Det ble heller ikke påvist en effekt av immunglobulin i noen av de forhåndsspesifiserte undergruppeanalysene. Siden intervensjonen som ble undersøkt ikke hadde innvirkning på noen av resultatene, er sekundære observasjonsanalyser i datasettet mulig.

Eksponering For de primære analysene vil to grupper av babyer med neonatal sepsis bli vurdert: de med påvist sepsis og de med mistanke om sepsis. Sepsis vil bli ansett som bevist når patogene organismer (dvs. bakterier eller sopp) ble dyrket fra blod og/eller cerebrospinalvæske. Alle babyer med klinisk neonatal sepsis der kulturene forble negative, anses å ha mistanke om sepsis. I en sekundær analyse vil nevroutviklingsresultater av babyer med påvist sepsis bli sammenlignet med de med mistanke om sepsis i henhold til forårsakende organisme gruppert som følger: koagulase-negative stafylokokker (CONS); andre gram-positive bakterier; Gram-negative bakterier; sopp. Babyer vil bli klassifisert i henhold til sepsisepisoden på tidspunktet for inkludering i INIS-stien. Virkningen av eventuelle ytterligere episoder av sepsis vil bli undersøkt i sensitivitetsanalyser (se nedenfor).

Utfall Det primære utfallet av interesse er død eller alvorlig funksjonshemming ved to års alder. Sekundære utfall (alle ved to år) inkluderer: død; uførhet; og komponenter av funksjonshemming: nevromotorisk funksjonshemming; funksjonshemming på grunn av anfall; hørselshemning; synshemming; kommunikativ funksjonshemming; kognitiv funksjonshemming. Alle typer funksjonshemming er kategorisert i større/ikke-større/ingen funksjonshemming. Etterforskerne brukte to spørreskjemaer; Health Status Questionnaire (HSQ) ble fylt ut av en barnelege og Parent Questionnaire (PQ) ble fylt ut av en forelder eller omsorgsperson. Et tredje spørreskjema, Short Health Status Questionnaire (SHSQ), ble utviklet av Project Management Group for å fange opp det primære resultatet for vanskelig å finne barn. Disse spørreskjemaene ble sendt til allmennleger eller helsesøster.

Funksjonshemmingsklassifiseringen for hvert domene (med unntak av det kognitive domenet) ble beregnet fra svar på spørsmål om HSQ eller PQ [se INIS Collaborative Group 2011 (online supplement) for mer detaljer]. Hvis ett spørreskjema manglet, brukte beregningen kun svaret på det andre spørreskjemaet. Hvis domeneklassifiseringen var ukjent og en SHSQ hadde blitt mottatt, ble klassifiseringen fra det spørreskjemaet kun brukt for det domenet. Kognitiv funksjon ble vurdert i INIS av foreldre ved å bruke det reviderte spørreskjemaet Parent Report of Children's Abilities (PARCA-R1 [Saudino 1998]), som beskrevet tidligere [INIS Collaborative Group 2011 (online supplement)].

Analyser Følgende karakteristika vil bli sammenlignet mellom babyer med påvist og mistenkt sepsis i tabellform: baselinekarakteristikker, kliniske karakteristikker ved presentasjon med sepsis, neonatalt utfall ved utskrivning; utfall etter to år. Primære og sekundære utfall etter to år vil bli sammenlignet mellom de to gruppene i univariable analyser ved bruk av Chi square test. Multivariabel justering for potensielle konfoundere rundt fødsel og ved presentasjon med sepsis (inkludert land og INIS-studiemedikament) vil bli utført ved å bruke separate logistiske regresjonsmodeller for hvert utfall. De logistiske regresjonsmodellene vil bli vurdert som primæranalysene. Det vil bli konstruert separate modeller for større funksjonshemming og for eventuelle funksjonshemminger (større+ikke-større).

Undergruppeanalyser To sett med undergruppeanalyser vil bli utført. For det første, gitt forskjellen i etiologi mellom tidlig debut (<72 timer etter fødsel) sepsis og sen debut (>=72 timer etter fødsel) sepsis, vil dataene bli analysert på nytt i henhold til om sepsisepisoden var tidlig eller sent.

For det andre, siden svangerskapsalderen er en nøkkeldeterminant for uønsket nevroutviklingsutfall, vil etterforskerne gjennomføre en undergruppeanalyse for å undersøke effekten av påvist versus mistenkt sepsis på nevroutviklingsutfall i henhold til om svangerskapsalderen ved fødselen var < eller ≥ 30 uker.

Sensitivitetsanalyser Manglende verdier er tilstede for en rekke kovariater som skal inkluderes i den multivariable justeringen. Som standard vil logistisk regresjonsanalyse være basert på babyer med fullstendige data kun på alle variabler i modellen. Etterforskerne vil derfor foreta en sensitivitetsanalyse etter multippel imputering av manglende data på alle kovariater inkludert i primærmodellen, og skape og analysere fem unike datasett.

For den primære analysen av denne studien vil bare den neonatale sepsisepisoden ved presentasjon (dvs. ved inkludering i INIS-studien) bli vurdert for å klassifisere babyer som mistenkt eller påvist sepsis. En viktig undergruppe av babyer opplevde imidlertid en eller flere ekstra episoder av sepsis etter inkludering i studien, noe som kan påvirke funnene avhengig av om disse var kulturbevist eller ikke. Etterforskerne vil derfor foreta ytterligere to sensitivitetsanalyser for å vurdere virkningen av påfølgende episoder med sepsis på forskjellen i nevroutviklingsutfall i henhold til om påvist sepsis var tilstede eller ikke. I en første sensitivitetsanalyse vil etterforskerne ekskludere fra kohorten alle babyer der ytterligere episoder av neonatal sepsis var tilstede etter den første presentasjonen med sepsis. Dette vil lette en rettferdig sammenligning av babyer med enkeltepisoder med påvist versus mistenkt sepsis. I en andre sensitivitetsanalyse av hele kohorten, vil etterforskerne omklassifisere som påvist sepsis alle babyer merket som mistenkt sepsis basert på den første presentasjonen, der påfølgende episoder med påvist sepsis var tilstede. Etterforskerne vil deretter sammenligne nevroutviklingsresultater i henhold til om påvist sepsis var tilstede på noe tidspunkt under første sykehusinnleggelse.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen til kohorten er basert på det originale RCT-designet.[INIS Studie Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] For formålet med denne sekundære analysen kan kohorten derfor betraktes som et bekvemmelighetsutvalg. Så vidt etterforskerne vet, er denne gruppen den nest største til å evaluere nevroutviklingsresultater etter neonatal sepsis.[Alshaikh 2013] I multivariate analyser av 6093 spedbarn med ekstremt lav fødselsvekt (ELBW) fra National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) kohort fulgt opp ved to års alder, var Stoll og kolleger i stand til å påvise klinisk relevante forskjeller (ELLER ≥1,3) i viktige nevroutviklingsutfall mellom uinfiserte babyer og ulike kategorier av babyer med neonatal sepsis med statistisk signifikans.[Stoll 2004] Det samme stod for deres undergruppeanalyser i henhold til forårsakende organisme.[Stoll 2004] I mye mindre studier har andre også vist statistisk signifikant innvirkning av neonatal sepsis på nevroutviklingsresultatet, som gjennomgått andre steder.[Alshaikh 2013] Etterforskerne forventer derfor at INIS-kohorten har tilstrekkelig kraft til å oppdage klinisk relevante forskjeller (OR ≥1,3) i nevroutviklingsutfall mellom VLBW-spedbarn med mistenkt versus påvist neonatal sepsis.

Etiske hensyn Den opprinnelige RCT ble godkjent av de nasjonale og lokale etiske komiteene ved hvert deltakende sykehus. Anonymiserte data ble brukt til formålet med denne sekundære analysen. I henhold til britiske og nederlandske forskrifter kreves det ingen formell etisk vurdering for sekundære analyser av anonymiserte data.

Formidlingsfunn vil bli rapportert i et manuskript som skal sendes inn for publisering med et ledende medisinsk tidsskrift innen et passende felt (dvs. pediatri, infeksjon/immunologi, nevrologi), og kan presenteres på internasjonale kliniske og forskningsmøter.