Neuroudviklingsresultater efter mistanke om eller påvist sepsis: Sekundær analyse af INIS-forsøgsdatabase

Begrundelse Neonatal sepsis er en vigtig determinant for uønsket neuroudviklingsresultat [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. En nylig meta-analyse vurderede, at neonatal sepsis mere end fordoblede risikoen for uønsket neuroudviklingsudfald hos spædbørn med meget lav fødselsvægt (OR 2,09 [95%CI 1,65-2,65]), inklusive cerebral parese (OR 2,09 [95%CI 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] Når en baby med tegn, der tyder på sepsis, er det almindelig praksis at påbegynde intravenøs antibiotikabehandling så hurtigt som muligt, efter at der er opnået kulturer fra blod og relevante yderligere steder. Kulturer forbliver dog negative i en vigtig undergruppe af babyer, der behandles for sepsis, på trods af at der er overbevisende kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på sepsis. Selvom der er noget, der tyder på, at langsigtede resultater efter neonatal sepsis kan variere alt efter, om diagnosen blev bekræftet af dyrkning eller ej, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] efter efterforskernes bedste viden en direkte sammenligning mellem disse grupper er aldrig blevet lavet. Større forståelse af betydningen af ​​kultur-positivitet på langsigtede resultater i forbindelse med klinisk neonatal sepsis er afgørende for bedre at informere forældre om fremtidsudsigterne for deres barn og for at vejlede patientopfølgning.

Formål Undersøg forskelle i neuroudviklingsresultat to år efter neonatal sepsis alt efter om diagnosen blev bekræftet ved dyrkning eller ej.

Forskningsspørgsmål Primær Er neuroudviklingsresultater efter to år forskellige mellem babyer med mistænkt versus kulturbevist sepsis? Sekundær Er neuroudviklingsresultater efter to år forskellige mellem babyer med mistænkt versus kultur-bevist sepsis, når de vurderes i henhold til det underliggende patogen?

Design Sekundær kohorteanalyse af alle babyer inkluderet i International Neonatal Immunotherapy Study (INIS) randomiseret kontrolleret forsøg (RCT).[INIS Study Collaborative Group 2008]

Undersøgelsespopulation Undersøgelsespopulationen består af alle babyer inkluderet i INIS-forsøget. INIS-studiet var en RCT af intravenøst ​​immunglobulin (to infusioner af 500 mg/kg legemsvægt polyvalent IgG) versus placebo i behandlingen af ​​mistænkt eller påvist neonatal sepsis.[INIS Study Collaborative Group 2008] 3493 spædbørn blev inkluderet fra 113 hospitaler i ni lande.[INIS Collaborative Group 2011] Der var ingen forskel mellem behandlingsgrupperne i det primære resultat af død eller større handicap i en alder af to år (RR 1,00 [95 %CI 0,92-1,08]), eller i et af de sekundære resultater. Der blev heller ikke påvist en effekt af immunglobulin i nogen af ​​de forudspecificerede undergruppeanalyser. Da den undersøgte intervention ikke havde indflydelse på nogen af ​​resultaterne, er sekundære observationsanalyser inden for datasættet mulige.

Eksponering Til de primære analyser vil to grupper af babyer med neonatal sepsis blive overvejet: dem med påvist sepsis og dem med mistanke om sepsis. Sepsis vil blive betragtet som bevist, når patogene organismer (dvs. bakterier eller svampe) blev dyrket fra blod og/eller cerebrospinalvæske. Alle babyer med klinisk neonatal sepsis, hvor kulturerne forblev negative, anses for at have mistanke om sepsis. I en sekundær analyse vil neuroudviklingsresultater for babyer med påvist sepsis blive sammenlignet med dem med mistanke om sepsis i henhold til den forårsagende organisme grupperet som følger: koagulase-negative stafylokokker (CONS); andre gram-positive bakterier; Gram-negative bakterier; svampe. Babyer vil blive klassificeret efter sepsis-episoden på tidspunktet for optagelse i INIS-sporet. Virkningen af ​​eventuelle yderligere episoder af sepsis vil blive undersøgt i følsomhedsanalyser (se nedenfor).

Resultater Det primære resultat af interesse er død eller større invaliditet i en alder af to år. Sekundære udfald (alle i alderen to år) inkluderer: død; handicap; og komponenter af handicap: neuromotorisk handicap; handicap på grund af anfald; hørehandicap; synshandicap; kommunikativt handicap; kognitiv funktionsnedsættelse. Alle typer handicap er kategoriseret i større/ikke-større/ingen handicap. Efterforskerne brugte to spørgeskemaer; Health Status Questionnaire (HSQ) blev udfyldt af en børnelæge, og Parent Questionnaire (PQ) blev udfyldt af en forælder eller omsorgsperson. Et tredje spørgeskema, Short Health Status Questionnaire (SHSQ), blev udviklet af Project Management Group for at fange det primære resultat for svært at finde børn. Disse spørgeskemaer blev sendt til praktiserende læger eller sundhedsplejersker.

Handicapklassifikationen for hvert domæne (med undtagelse af det kognitive domæne) blev beregnet ud fra svarene på spørgsmål om HSQ eller PQ [se INIS Collaborative Group 2011 (online supplement) for flere detaljer]. Hvis et spørgeskema manglede, brugte beregningen kun svaret på det andet spørgeskema. Hvis domæneklassifikationen var ukendt, og der var modtaget en SHSQ, blev klassifikationen fra det spørgeskema kun brugt for det pågældende domæne. Kognitiv funktion blev vurderet i INIS af forældre ved hjælp af det reviderede Parent Report of Children's Abilities spørgeskema (PARCA-R1 [Saudino 1998]), som beskrevet tidligere [INIS Collaborative Group 2011 (online supplement)].

Analyser Følgende karakteristika vil blive sammenlignet mellem babyer med påvist og mistænkt sepsis i tabelform: baseline karakteristika, kliniske karakteristika ved præsentation med sepsis, neonatalt udfald ved udskrivelse; resultat efter to år. Primære og sekundære resultater efter to år vil blive sammenlignet mellem de to grupper i univariable analyser ved hjælp af Chi square test. Multivariabel justering for potentielle konfoundere omkring fødslen og ved præsentation med sepsis (inklusive lande- og INIS-studielægemiddel) vil blive udført ved hjælp af separate logistiske regressionsmodeller for hvert resultat. De logistiske regressionsmodeller vil blive betragtet som de primære analyser. Der vil blive konstrueret separate modeller for større handicap og for enhver handicap (større+ikke-større).

Undergruppeanalyser Der vil blive udført to sæt undergruppeanalyser. For det første, givet forskellen i ætiologi mellem tidlig debut (<72 timer efter fødslen) sepsis og sen debut (>=72 timer efter fødslen) sepsis, vil dataene blive genanalyseret i henhold til om sepsis-episoden var tidligt eller sent.

For det andet, da svangerskabsalderen er en nøgledeterminant for negativt neuroudviklingsresultat, vil efterforskerne foretage en undergruppeanalyse for at undersøge virkningen af ​​dokumenteret versus mistænkt sepsis på neuroudviklingsresultater, afhængigt af om svangerskabsalderen ved fødslen var < eller ≥ 30 uger.

Følsomhedsanalyser Manglende værdier er til stede for en række kovariater, der skal indgå i den multivariable justering. Som standard vil logistisk regressionsanalyse være baseret på babyer med fuldstændige data kun på alle variabler i modellen. Efterforskerne vil således foretage en følsomhedsanalyse efter multiple imputation af manglende data på alle kovariater inkluderet i den primære model, skabe og analysere fem unikke datasæt.

Til den primære analyse af denne undersøgelse vil kun den neonatale sepsis-episode ved præsentationen (dvs. ved inklusion i INIS-forsøget) blive overvejet for at klassificere babyer som havende mistanke om eller påvist sepsis. En vigtig undergruppe af babyer oplevede dog en eller flere yderligere episoder af sepsis efter inklusion i undersøgelsen, hvilket kan påvirke resultaterne afhængigt af, om disse var kulturbeviste eller ej. Efterforskerne vil derfor foretage to yderligere sensitivitetsanalyser for at vurdere indvirkningen af ​​efterfølgende episoder af sepsis på forskellen i neuroudviklingsresultat i henhold til, om der var påvist sepsis eller ej. I en første sensitivitetsanalyse vil efterforskerne udelukke fra kohorten alle babyer, hvor yderligere episoder af neonatal sepsis var til stede efter den indledende præsentation med sepsis. Dette vil lette en retfærdig sammenligning af babyer med enkelte episoder af dokumenteret versus mistænkt sepsis. I en anden sensitivitetsanalyse af hele kohorten vil efterforskerne omklassificere alle babyer mærket som formodet sepsis som påvist sepsis baseret på den indledende præsentation, hvor efterfølgende episoder med påvist sepsis var til stede. Efterforskerne vil derefter sammenligne neuroudviklingsresultater i henhold til, om påvist sepsis var til stede på et hvilket som helst tidspunkt under den første hospitalsindlæggelse.

Prøvestørrelse Kohortens prøvestørrelse er baseret på det originale RCT-design.[INIS Studie Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] Med henblik på denne sekundære analyse kan kohorten således betragtes som en bekvemmelighedsprøve. Så vidt efterforskerne ved, er denne kohorte den næststørste til at evaluere neuroudviklingsresultater efter neonatal sepsis.[Alshaikh 2013] I multivariate analyser af 6093 spædbørn med ekstremt lav fødselsvægt (ELBW) fra National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) kohorte fulgt op i en alder af to år, var Stoll og kolleger i stand til at påvise klinisk relevante forskelle (ELLER ≥1,3) i nøgleneurologiske udviklingsresultater mellem uinficerede babyer og forskellige kategorier af babyer med neonatal sepsis med statistisk signifikans.[Stoll 2004] Det samme stod for deres undergruppeanalyser i henhold til forårsagende organisme.[Stoll 2004] I meget mindre undersøgelser har andre også vist statistisk signifikant indvirkning af neonatal sepsis på neuroudviklingsresultater, som gennemgået andetsteds.[Alshaikh 2013] Forskerne forventer derfor, at INIS-kohorten har tilstrækkelig kraft til at påvise klinisk relevante forskelle (OR ≥1,3) i neuroudviklingsresultater mellem VLBW-spædbørn med mistænkt versus påvist neonatal sepsis.

Etiske overvejelser Den oprindelige RCT blev godkendt af de nationale og lokale etiske komiteer på hvert deltagende hospital. Anonymiserede data blev brugt til formålet med denne sekundære analyse. I henhold til britiske og hollandske regler kræves der ingen formel etisk vurdering for sekundære analyser af anonymiserede data.

Formidlingsresultater vil blive rapporteret i et manuskript, der skal indsendes til offentliggørelse i et førende medicinsk tidsskrift inden for et passende område (dvs. pædiatri, infektion/immunologi, neurologi), og kan præsenteres på internationale kliniske og forskningsmøder.